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Fachinformation zu Viracept®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
Reg.InhaberStand d. Info. 

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nelfinavirum (ut nelfinaviri mesilas).

Hilfsstoffe 

Viracept 50 mg Oralpulver: Aspartam, Aromatica, excip. q.s. ad pulverem.

Viracept 250 mg Filmtabletten: color.: Indigotin (E132), excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Oralpulver: weisses Pulver zu 50 mg Nelfinavir pro 1 g, entspricht 58,5 mg Nelfinavir mesylat.
Filmtabletten: hellblaue Filmtabletten zu 250 mg Nelfinavir, entspricht 292,25 mg Nelfinavir mesylat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen bei HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern älter als 2 Jahre, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung 

Die antiretrovirale Kombinationstherapie sollte nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der anti-HIV-Behandlung angew-endet werden.

Erwachsene und Kinder über 13 Jahre 

Die Dosierung ist zweimal täglich 1250 mg (fünf 250 mg-Filmtabletten) oder dreimal täglich 750 mg (drei 250 mg-Filmtabletten) mit einer Mahlzeit.

Kinder zwischen 2 und 13 Jahren 

Bei Kindern beträgt die empfohlene Dosis 20-30 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich. Die maximale Dosis entspricht dreimal täglich 750 mg.
Kinder, die Filmtabletten zu 250 mg schlucken können, sollten anstelle von Pulver Filmtabletten anwenden.
Die zweimal tägliche Applikation von Viracept bei pädiatrischen Patienten wurde nicht in klinischen Studien geprüft.
Den Dosisbereich für ein bestimmtes Körpergewicht können Sie aus der nachfolgenden Tabelle ersehen. Die Dosis wird vom behandelnden Arzt individuell festgelegt.

Körper-    Einzeldosis    Zahl der       Zahl der   
gewicht    in mg          gestrichenen   Film-      
in kg      (20-30 mg/kg)  Messlöffel     tabletten  
                          (1 Messlöffel  (1 Tabl.   
                          = 50 mg        = 250 mg)  
                          Nelfinavir)               
7,5 kg     150-225 mg     3-4            -          
10  kg     200-300 mg     4-6            1          
12  kg     240-360 mg     5-7            1          
15  kg     300-450 mg     6-9            1-2        
20  kg     400-600 mg     8-12           2          
30  kg     600-750 mg     12-15          3          
ab 37,5 kg 750 mg         15             3

Spezielle Dosierungsanweisungen 

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 

Es gibt keine spezifischen Daten über diese Patientengruppe; spezielle Dosierungsempfehlungen können deshalb keine gemacht
werden. Nelfinavir wird hauptsächlich durch die Leber abgebaut und ausgeschieden. Nur 1 bis 2% einer verabreichten Dosis Viracept werden mit dem Urin ausgeschieden. Daher ist davon auszugehen, dass eine Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Nelfinavir-Konzentration im Plasma hat. Allerdings gibt es keine Daten über die Anwendung bei Niereninsuffizienz.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 

Die Auswirkungen einer Einschränkung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Viracept sind sehr variabel, daher können keine allgemeinen Empfehlungen zur Dosisreduktion angegeben werden. Therapiebegleitende Blutspiegelmessungen sind daher dringend zu empfehlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart) 

Viracept Oralpulver und Filmtabletten werden oral verabreicht und sollten möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Das Oralpulver kann mit Wasser, Milch, Babymilchnahrung, Babysojamilchnahrung, Sojamilch, Diätgetränk oder Pudding ver-mischt werden. Es wird empfohlen, dass mit diesen Nahrungsmitteln vermischtes Viracept Oralpulver innerhalb 6 Stunden ver-braucht wird. Säurehaltige Nahrungsmittel oder Obstsaft (z.B. Orangensaft, Apfelsaft oder Apfelbrei) sind aus Geschmacksgrün-den nicht zu empfehlen. Dem Oralpulver in Flaschen kein Wasser zufügen.

Kontraindikationen

Viracept darf nicht angewendet werden:
bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Nelfinavir oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
während der Stillzeit;
zusammen mit Rifampicin. Rifampicin erniedrigt die Nelfinavir-Plasma-AUC um 82%.
Viracept sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite und Substraten des Cytochroms P450 (CYP) 3A (CYP3A4) verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der Metabolisierung dieser Arzneimittel führen und möglicherweise ernsthafte bis lebensgefährliche Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen (z.B. Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Amiodaron, Quinidin, Pimozid), verlängerte Sedierung oder Atemdepression (z.B. Triazolam, Midazolam), oder andere Nebenwirkungen (z.B. bei Ergotamin-Derivaten) hervorrufen (siehe «Interaktionen»).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) enthalten, dürfen bei gleichzeitiger Anwendung von Nelfi-navir wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Effekte von Nelfinavir nicht eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lebererkrankungen 

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelfinavir wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wer-den, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale hepatische Nebenwirkungen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis, haben bei einer antiretrovi-ralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Nierenfunktionsstörungen 

Vorsicht ist geboten, wenn Viracept an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verabreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelfinavir bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht eingehend untersucht.
Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, wurde eine verstärkte Blutungsneigung mit spontanem Auftreten subkutaner Hämatome und Hämarthrosen beobachtet. Einige Patienten erhielten zusätzlich Faktor-VIII-Konzentrat. In mehr als der Hälfte der angegebenen Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt oder wieder-aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein ursächlicher Zusammenhang wurde angenommen, jedoch ist der Wir-kungsmechanismus noch nicht geklärt. Deshalb sollten Patienten mit Hämophilie auf die Möglichkeit einer verstärkten Blutungs-neigung hingewiesen werden.
Phenylketonuriepatienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass Viracept Oralpulver Aspartam (20 mg/g Pulver entsprechend 11,2 mg Phenylalanin pro g Pulver) enthält.
Es liegen Berichte vor, denen zufolge es bei der Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern zu Diabetes mellitus, Hypergl-ykämie oder zur Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus gekommen ist. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwer und in einigen Fällen bestand auch eine Ketoazidose. Bei vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbil-der, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Viracept nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt, dass weiterhin andere, mit der HIV-Erkrankung assoziierte Infektionen und Erkrankungen auftreten können und dass Viracept nicht das Risiko einer Übertragung der HIV-Erkrankung durch Sexualkontakt oder kontaminiertes Blut reduziert.

Lipodystrophie 

Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten - einschliesslich Präparate-kombinationen mit einem Proteasehem-mer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes verbunden. Proteasehemmer stehen auch in Zusammen-hang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide und der Blutzuckerwerte zu schenken. Der Mechanismus dieser uner-wünschten Wirkungen sowie deren langfristigen Folgen - zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen - sind zurzeit nicht bekannt.
Wenn immer Viracept zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Induktoren oder Hemmer und/oder Substrate von CYP3A4 sind, ist Vorsicht geboten; solche Kombinationen können eine Dosisanpassung erfordern (siehe «Interaktionen») und/oder toxische Reaktionen auslösen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) und Nelfinavir können sich gegenseitig beeinflussen und das Risiko von Myopathie inkl. Rhabdomyolyse erheblich erhöhen. In einer Interaktionsstudie führte die gleichzeitige Gabe von Nelfinavir und Simvastatin zum Anstieg der AUC von Simvastatin auf 606% und der C max von Simvastatin auf 617%. Obwohl nicht untersucht, ist eine Interaktion ähnlichen Ausmasses mit Lovastatin zu erwarten. Deshalb wird vor der gleichzeitigen Anwendung von Nelfinavir mit Simvastatin und Lovastatin abgeraten.
Bei Kombination von Nelfinavir mit Atorvastatin wurde ein Anstieg der AUC und C max von Atorvastatin auf 174% bzw. auf 222% festgestellt. Eine Kombinationsbehandlung mit Atorvastatin darf nur mit niedrigen Dosen und engmaschigen Kontrollen angew-endet werden.

Interaktion mit Sildenafil 

Die Interaktion mit Sildenafil (Viagra®) und Nelfinavir wurde nicht untersucht. Eine substanzielle Erhöhung der AUC und C max von Sildenafil ist zu erwarten. Aufgrund von Erfahrungen mit anderen Proteaseinhibitoren ist mit einer Zunahme der Sildenafil-assoziierten Nebenwirkungen wie Hypotension, Veränderungen des Sehvermögens oder Priapismus zu rechnen (siehe «Inter-aktionen»).

Interaktion mit Hypericum-Extrakten 

Während der Behandlung mit Viracept wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (siehe «Kontraindikatio-nen» und «Interaktionen»).

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen 

Nelfinavir wird zum Teil über das Cytochrom-P450 3A-System (CYP3A) metabolisiert. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Ver-abreichung von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren oder potentiell toxischen Medikamenten, die selber durch CYP3A metaboli-siert werden. Gemäss den Ergebnissen von in-vitro -Untersuchungen ist es eher unwahrscheinlich, dass Nelfinavir in therapeuti-schen Konzentrationen andere Cytochrom-P450-Isoformen hemmt.

Andere antiretrovirale Substanzen 

Nucleosid Analogue Reverse Transkriptase Inhibitors (NRTIs) 

Klinisch signifikante Interaktionen zwischen Nelfinavir und Nucleosid-Analoge wurden nicht beobachtet (spezifisch Zidovudin plus Lamivudin, Stavudin, und Stavudin plus Didanosin). Da empfohlen wird, die gepufferten Tabletten Didanosin auf leeren Magen einzunehmen, soll Viracept (mit Nahrung) eine Stunde nachher oder mehr als 2 Stunden vor Didanosin eingenommen werden.

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) 

Die Sicherheit und Wirksamkeit der folgenden Arzneimittel-Kombinationen wurde nicht eingehend untersucht.

Efavirenz 

Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 600 mg mit Viracept 750 mg dreimal täglich erhöhte die AUC von Nelfinavir um 20% ohne Veränderung der AUC für Efavirenz. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, wenn Efavirenz zusammen mit Viracept angewendet wird.

Delavirdin 

Eine Interaktionsstudie mit Nelfinavir (3× 750 mg) und Delavirdin (3× 400 mg) ergab, dass die gleichzeitige Verabreichung zu einer Verdoppelung der systemischen Verfügbarkeit von Nelfinavir (AUC 207%) führte, wobei die systemische Verfügbarkeit von Dela-virdin um 31% reduziert wurde. Bei dieser Studie trat bei vier von vierundzwanzig gesunden Probanden eine Neutropenie auf. Die Sicherheit dieser Arzneimittelkombination ist nicht belegt, und die Kombination wird nicht empfohlen.

Nevirapin 

In einer Interaktionsstudie bei HIV-infizierten Erwachsenen führte die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin zum Abfall der AUC der Summe von Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) und des Metaboliten M8 um 11%. Die Nevirapin PK-Paramenter wurden im Vergleich zu historischen Kontrollen nicht beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Andere Protease-Hemmer 

Die Sicherheit und Wirksamkeit der folgenden Arzneimittelkombinationen wurden nicht eingehend untersucht. Die Resultate für Ritonavir, Indinavir und Saquinavir stammen aus Interaktionsstudien nach Verabreichung von Einzeldosen.

Ritonavir 

Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach 3 Dosen von 500 mg Ritonavir zweimal täglich führte zu einem Anstieg der AUC von Nelfinavir von 152% und zu einer 156%igen Zunahme der Eliminationshalbwertszeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung von 500 mg Ritonavir nach 6 Dosen von 750 mg Nelfinavir dreimal täglich führte zu einem minimalen Anstieg der AUC von Ritonavir (+8%).

Indinavir 

Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer siebentägigen Behandlung mit 800 mg Indinavir alle acht Stunden führte zu einer 83%igen Zunahme der AUC und einer 22%igen Zunahme der Eliminationshalbwertzeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 800-mg-Dosis Indinavir nach einer siebentägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 51%igen Zunahme der AUC von Indinavir mit einer fünffachen Zunahme der nach acht Stunden bestimmten minimalen Plasmakonzentrationen im Steady-state, ohne dass jedoch ein Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen beobachtet wurde.

Saquinavir Weichgelatinekapseln 

Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer viertägigen Behandlung mit 1200 mg Saquinavir Weichgelatine-kapseln dreimal täglich führte zu einer 30%igen Zunahme der AUC von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 1200-mg-Dosis Saquinavir Weichgelatinekapseln nach einer viertägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 392%igen Zunahme der AUC von Saquinavir.

Amprenavir 

Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir 800 mg dreimal täglich mit Viracept 750 mg dreimal täglich führte zu einem geringen Anstieg der Plasma AUC von Nelfinavir und Amprenavir und zu einem Anstieg der C min für Amprenavir von 189%. Für keines der beiden Medikamente ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn Nelfinavir mit Amprenavir verabreicht wird.

Induktoren von Stoffwechsel-Enzymen 

Rifampicin 

Rifampicin verringert die AUC von Nelfinavir um 82% und darf deshalb nicht gleichzeitig mit Nelfinavir verabreicht werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Andere starke CYP3A-Induktoren 

Andere starke CYP3A-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin) können ebenfalls zu einer Abnahme der Nelfinavir Kon-zentrationen im Plasma führen. Falls eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln erforderlich ist, sollten die Aerzte Alternativen in Erwägung ziehen, wenn ein Patient Viracept einnimmt.

Hypericum-Extrakte 

Patienten, die mit Nelfinavir therapiert werden, dürfen nicht gleichzeitig mit Präparaten therapiert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, weil eine erhebliche Reduktion der Plasmakonzentrationen von Nelfinavir zu erwarten ist. Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Kon-zentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Dieser Effekt ist wahrscheinlich durch Induktion von CYP3A4 bedingt und könnte zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Nelfinavir und der Entwicklung von Resistenz führen (siehe auch «Kont-raindikationen»).
Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hyper-icum-Extrakten abgeraten. Die enzyminduzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach dem Absetzen der Behandlung noch zwei Wochen oder länger andauern (siehe «Kontraindikationen»).

Rifabutin 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich, und einmal täglich 300 mg Rifabutin führte zu einer 32%igen Abnahme der Plasma AUC für Nelfinavir und einem 207%igen Anstieg der AUC für Rifabutin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich, führte zu einer 32%igen Abnahme der Nelfinavir AUC und zu einem 83%igen Anstieg der Rifabutin Plasma AUC. Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich zeigte keine Abnahme der Plasma AUC von Nelfinavir.
Die Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg einmal pro Tag ist erforderlich, wenn Viracept 750 mg dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich und Rifabutin gleichzeitig verabreicht werden.

Phenytoin 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit Phenytoin 300 mg einmal täglich veränderte die Kon-zentration von Nelfinavir nicht. Die AUC des aktiven Nelfinavir-Metaboliten M8 wird durch Phenytoin um 56% vermindert. Die AUC Werte von Phenytoin und freiem Phenytoin verminderten sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nelfinavir um 29% resp. 28%. Eine Dosisanpassung für Nelfinavir wird nicht empfohlen. Während der gleichzeitigen Verabreichung mit Viracept sollten die Phe-nytoin-Spiegel kontrolliert werden.

Inhibitoren von Stoffwechselenzymen 

Hemmer von Stoffwechselenzymen 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und einem starken CYP3A-Hemmer, Ketoconazol, führte zu einem 35%igen Anstieg der AUC von Nelfinavir. Diese Veränderung wird nicht als klinisch bedeutsam beurteilt, und eine Dosisanpassung ist nicht erfor-derlich, wenn Viracept zusammen mit Ketoconazol verabreicht wird. Aufgrund der metabolischen Profile wird eine klinisch relevante Arzneimittel-Interaktion mit anderen spezifischen Hemmern von CYP3A (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Clarythromycin, Erythro-mycin) nicht erwartet. Die Möglichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men»).

HMG-CoA Reductase Hemmer 

Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Simvastatin 20 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Sim-vastatin auf 606% und die C max von Simvastatin auf 617%. Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Atorvastatin 10 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Atorvastatin auf 174% und die C max von Atorvastatin auf 222%. Obwohl Lovastatin nicht speziell untersucht wurde, wird für Lovastatin eine ähnliche Arzneimittel-Interaktion mit Viracept erwartet wie bei Simvastatin. Um mögliche Toxizität zu vermeiden, sollte Simvastatin und Lovastatin nicht zusammen mit Viracept gegeben werden und die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Viracept sollte mit Vorsicht und unter engmaschigen Kon-trollen angewendet werden, beginnend mit der tiefsten empfohlenen Dosierung von 10 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»).

Methadon 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit Methadon 80+/-21 mg einmal täglich an HIV negativen Patienten unter einer Methadon-Erhaltungstherapie führte zu einer 47%igen Abnahme der Methadon AUC. Keiner der Patienten in dieser Studie entwickelte Entzugssymptome. Aufgrund der pharmakokinetischen Veränderung können einige Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten, Entzugssymptome entwickeln und für Methadon eine Dosisanpassung nach oben erfordern.

Andere mögliche Wechselwirkungen 

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid 

Viracept führte zu einer Zunahme der Terfenadin-Konzentration im Plasma. Da unter diesen Umständen die Gefahr des Auftretens schwerwiegender und/oder lebensbedrohender Herzrhythmusstörungen besteht, sollte Viracept nicht zusammen mit Terfenadin verabreicht werden. Mit Astemizol und Cisaprid kann es zu ähnlichen Wechselwirkungen kommen; deshalb sollte Viracept auch nicht mit diesen Arzneimitteln zusammen verabreicht werden.

Triazolam, Midazolam 

Obwohl speziell zu diesem Punkt keine Studien durchgeführt wurden, sollten starke Sedativa wie Triazolam oder Midazolam, die durch CYP3A verstoffwechselt werden, wegen einer möglichen Verlängerung der Sedierung nicht zusammen mit Viracept verab-reicht werden.

Kalziumantagonisten 

Weitere Präparate, die Substrate von CYP3A sind (z.B. Calcium-Antagonisten, Immunsuppressiva einschliesslich Tacrolismus und Cyclosporin) können erhöhte Plasmakonzentrationen erreichen, wenn sie gleichzeitig mit Viracept verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patienten sollten deshalb auf die mit diesen Medikamenten verbundenen Nebenwirkungen hin überwacht werden. Gegebe-nenfalls sind Plasmaspiegelkontrollen durchzuführen (Tacrolismus, Cyclosporin).

Sildenafil 

Die Interaktion mit Sildenafil (Viagra) und Nelfinavir wurde nicht untersucht. Bei Komedikation von Viracept mit Sildenafil (Viagra) ist eine substanzielle Erhöhung der Plasmakonzentration von Sildenafil zu erwarten, was zu einem Anstieg der Sildenafil-asso-zierten unerwünschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation von Sildenafil). Wird aus klinischen Gründen Sildenafil zusammen mit Viracept verschrieben, sollten die Empfehlung zur Dosis-reduktion bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren in der Fachinformation von Sildenafil beachtet werden.

Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Makrolidantibiotika 

Angesichts der bekannten Stoffwechselprofile sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Dapson, Trimethoprim/Sulfame-thoxazol oder mit Makrolidantibiotika wie z.B. Clarithromycin nicht zu erwarten.

Azithromycin 

Die gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir 750 mg dreimal täglich und einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin entwickelte eine signifikante Abnahme der AUC von Nelfinavir (auf 71,6%) und einen 107%igen Anstieg der AUC von Azithromycin. Eine Dosisanpassung für Viracept oder Azithromycin wird nicht empfohlen; wenn Azithromycin jedoch zusammen mit Viracept verab-reicht wird, ist eine engmaschige Überprüfung auf bekannte unerwünschte Wirkungen von Azithromycin wie Veränderungen der Leberenzyme und eingeschränktes Hörvermögen angezeigt.

Norethisteron, Estradiol 

Die Verabreichung von 750 mg Viracept dreimal täglich zusammen mit einer Kombination von Norethisteron und Estradiol während sieben Tagen führte zu einer 47%igen Abnahme der AUC von Ethinylestradiol und einer 18%igen Abnahme der AUC von Nore-thindron. Eine eventuelle Dosissteigerung des oralen Kontrazeptivums sollte in Erwägung gezogen werden; die Wirksamkeit dieser Massnahme ist jedoch nicht belegt. Alternative empfängnisverhütende Massnahmen sind ebenfalls zu überlegen.
Aus prinzipiellen Gründen (Übertragung der HIV Infektion) sollten Barrierenmethoden (Kondome) verwendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten wurden unter Dosen, die zu einer systemischen Exposition führen, die mit der unter der klinischen Dosis vergleichbar ist, keine behandlungs-bedingten Nebenwirkungen beobachtet. Klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen sind begrenzt.
Viracept sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Nach Meinung von Experten sollten HIV-infizierte Frauen unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung der HIV-Infektion zu vermeiden. Es liegen keine Angaben darüber vor, ob Nelfinavir beim Menschen in die Muttermilch übertritt.
Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass Nelfinavir in die Muttermilch sezerniert wird. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollte Müttern, wenn sie eine Behandlung mit Viracept erhalten, geraten werden, ihre Kinder nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Viracept hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu Bedienen, aber je nach Begleitmedikation ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Viracept Filmtabletten zu 250 mg Die Verträglichkeit von Viracept wurde bei über 1300 Patienten untersucht, die das Medikament entweder allein oder in Kombi-nation mit Nukleosidanaloga erhielten. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen war von leichter Intensität.
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet:

Immunsystem 

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Fieber, Juckreiz, Gesichtsödem und Ausschlag (macu-lopapillär oder bullös).

Infektionen/Leber und Galle 

Selten: Hepatitis, Leberversagen, cholestatischer Ikterus, Pankreatitis, Amylase-Anstieg. Bei einer retrospektiven Nachanalyse der klinischen Studien als auch bei epidemiologischen Beobachtungen wurde ein ca. 4-fach erhöhtes Risiko für hepatische Nebenwirkungen (Transaminasenanstieg, Hepatitis usw.) ermittelt, wenn der mit Nelfinavir behandelte Patient gleichzeitig an einer Hepatitis B oder C oder einer anderen Lebererkrankung leidet (Vergleich mit Leber-gesunden Patienten).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen 

Selten: Neu auftretende Fälle von Diabetes mellitus, Hyperglykämie sowie Exazerbationen eines bestehenden Diabetes mellitus sind bei Patienten, die mit Proteasehemmern (PH) - unter anderem auch mit Viracept - behandelt wurden, gemeldet worden. Bei einigen dieser Patienten trat eine schwere Hyperglykämie auf, die in einzelnen Fällen mit einer Ketoazidose verbunden war. Die Patienten wiesen ein breites Spektrum gesundheitlicher Probleme auf, die zum Teil eine Behandlung mit Medikamenten erfor-derten, welche mit der Entstehung von Diabetes mellitus oder Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit PH und dem Auftreten einer Hyperglykämie und von Diabetes mellitus ist nicht end-gültig nachgewiesen worden.

Augen/Sehstörungen 

Sehr selten: je ein Einzelfall von akuter Iritis und mononukleärem Visusverlust durch N.-opticus-Schädigung wurde in den klinischen Studien beobachtet.

Gastrointestinal-Trakt 

Sehr häufig: Diarrhö (25,9%) wurde als Nebenwirkung bei den mit Viracept bei den empfohlenen Dosierungen behandelten Pati-enten angegeben. Bei 20-30% der Patienten wurde die Diarrhö als mittelschwer bis schwer bezeichnet.

Häufig: Flatulenz , Übelkeit, Erbrechen.

Selten: Aufblähungen des Abdomens, Bauchschmerzen.

Muskelskelettsystem 

Selten: Erhöhung der CPK, Myalgie, Myositis, Rhabdomyolyse für Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleo-sidanaloga.

Haut und subcutanes Gewebe 

Häufig: Rash.

Gelegentlich-selten: Lipodystrophie.
Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten - einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehem-mer - ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes verbunden. Dazu gehören der Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettak-kumulation (Büffelnacken). Proteasehemmer stehen auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulin-resistenz und Hyperglykämie.

Körpersystem als Ganzes - Allgemeine Störungen 

Häufig: Schwächegefühl.

Laborwerte 

Abnahme der Neutrophilenzahlen, Anstieg der Lymphozytenzahlen, Anstieg der Kreatinkinase, erhöhte ALT/AST.
In einer offenen randomisierten Studie (n= 554), die 1250 mg bei zweimal täglicher Gabe mit 750 mg bei dreimal täglicher Gabe
über 48 Wochen jeweils in Kombination mit Lamivudin und Stavudin verglich, verteilten sich die als medikamentös bedingt beur-teilten Nebenwirkungen folgendermassen:

Tabelle 1 

Anteil von Patienten, die an unerwünschten Wirkungen von mindestens mässiger Intensität litten, die wenigstens einen möglichen Zusammenhang zum Medikament aufweisen mussten und in beiden Therapiegruppen mit einer Häufigkeit von = 2% auftraten.

Nebenwirkung            Viracept         Viracept   
                        1250 mg BID      750 mg TID 
                        (n= 344)         (n= 210)   
Diarrhoe                23%              21%        
Lipodystrophie          7%               5%         
Übelkeit                3%               3%         
Bauchschmerzen          2%               1%         
Studienabbruch                                      
 durch Nebenwirkung                                 
 medikamentös bedingt   5,5%             2%         
Neutropenie             3%               2%         
Anstieg GOT             3%               1%         
Anstieg GPT             3%               1%
Das Auftreten von deutlichen Laborwertveränderungen (Änderung von Grad 0 auf Grad 3 oder 4, oder Änderung von Grad 1 auf
Grad 4) bei >=2% der behandelten Patienten war wie folgt (BID versus TID): AST (2% versus 1%), ALT (3% versus 0%), Neutropenie (2% versus 1%).

Erfahrung nach Markteinführung 

Über folgende zusätzliche unerwünschte Wirkungen wurde nach der Markteinführung berichtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen 

Selten: Hepatitis, anormale Leberenzymwerte und Gelbsucht bei Anwendung von Nelfinavir in Kombination mit anderen antiret-roviralen Arzneimitteln.

Erkrankungen des Immunsystems 

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Fieber, Juckreiz, Gesichtsödem und Ausschlag (maculopapillär oder bullös).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 

Selten: neues Auftreten eines Diabetes mellitus oder Verschlimmerung eines bestehenden Diabetes mellitus.

Gefässerkrankungen 

Selten: vermehrte spontane Blutungen bei Patienten mit Hämophilie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 

Selten: Aufblähung des Abdomens.

Gelegentlich: Erbrechen, Pankreatitis/erhöhte Amylase-Werte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes 

Gelegentlich-selten: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschliesslich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraab-dominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen 

Selten: Erhöhung der CPK-Werte, Myalgie, Myositis und Rhabdomyolyse wurden für PIs, insbesondere bei Kombination mit Nuk-leosidanaloga, berichtet.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholester-inämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es liegen nur wenige Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von Viracept beim Menschen vor.
Im Falle einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot gegen Viracept. Sofern indiziert, sollte eine Elimination nicht resor-bierter Arzneimittelmengen durch Erbrechen oder Magenspülung versucht werden. Aktivkohle kann ebenfalls zur Beseitigung nicht resorbierter Arzneimittelmengen eingesetzt werden. Da Nelfinavir einer starken Plasmaeiweissbindung unterliegt, können durch Dialyse keine nennenswerten Mengen des Medikaments aus dem Blut entfernt werden.
Aufgrund der präklinischen in-vitro -Daten zur Sicherheit (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») könnte eine Nelfinavir-Überdo-sierung theoretisch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls des EKGs im Zusammenhang stehen. Eine Überwachung der über-dosierten Patienten, einschliesslich EKG, wird daher empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik 

Die HIV-Protease ist ein Enzym, das für die proteolytische Spaltung viraler Polyproteinvorläufer in die einzelnen Proteine benötigt wird, um infektiöse Viruspartikel zu bilden. Die Spaltung dieser viralen Polyproteine ist für den Reifungsprozess des pathogenen Virus eine wesentliche Voraussetzung. Nelfinavir bindet an das aktive Zentrum der HIV-Protease und verhindert auf diese Weise die Spaltung der Polyproteine, was zur Bildung unreifer, nichtinfektiöser Viruspartikel führt.

Antivirale Aktivität in vitro 

Eine antivirale Aktivität von Nelfinavir in vitro wurde sowohl bei akuten als auch bei chronischen HIV-Infektionen in lymphoblasto-iden Zelllinien, peripheren Blutlymphozyten und Monozyten/Makrophagen nachgewiesen. Nelfinavir erwies sich gegen ein breites Spektrum von Laborerregerstämmen und gegen klinische Isolate von HIV-1 und des HIV-2-Stammes ROD als wirksam. Die
EC 95 (95%-Wirkkonzentration) von Nelfinavir lag zwischen 7 und 196 nM (Mittelwert: 58 nM). Nelfinavir zeigte in Zweier- und Dreierkombinationsschemata mit den Reverse-Transkriptase-Hemmern Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Didanosin (ddI), Zal-citabin (ddC) und Stavudin (d4T) additive bis synergistische Wirkungen gegen HIV, ohne dass eine Zunahme der Zytotoxizität zu beobachten war.

Resistenzbildung 

HIV-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir wurden in vitro ausgewählt.
Genotyp-Analysen einer Variante, die eine neunfache Verringerung der Empfindlichkeit aufwies, zeigten, dass eine einzige Sub-stitution einer Asparaginsäure (D) durch Asparagin (N) am Aminosäurerest 30 (D30N) der HIV-Protease vorlag. Bei 58 Patienten, die in Phase-I/II-Prüfungen aufgenommen worden waren, wurden ebenfalls Genotyp-Veränderungen von HIV-Protease-Genen ausgewertet. Übereinstimmend mit den in-vitro -Ergebnissen wurde am häufigsten eine D30N-Substitution beobachtet. Bei einer Untergruppe dieser Patienten, die bis zu 44 Wochen nachbeobachtet wurde, blieb diese Substitution erhalten. Mutationen, die unter anderen Proteasehemmern beschrieben wurden, wurden entweder nicht (G48V, V82F/T, I84V) oder nur selten beobachtet (L90M). Mit Protease-Genen, die aus Proben stammten, die nach 16wöchiger Behandlung von 113 zufällig ausgewählten Patienten entnommen worden waren, die in für die Zulassung ausschlaggebenden Studien (pivotal studies) Nelfinavir entweder als Mono-therapie oder in Kombination mit ZDV und 3TC erhalten hatten, wurden Sequenzanalysen durchgeführt.
Die Inzidenz genotypischer Resistenzen gegen Nelfinavir war nach 16 Wochen im Vergleich zur Monotherapie (56%) signifikant geringer, wenn Nelfinavir in Kombination mit ZDV und 3TC verwendet wurde (6%).

Kreuzresistenzen gegen andere antivirale Substanzen 

Eine Kreuzresistenz zwischen Nelfinavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern ist wegen des unterschiedlichen Wirkungsmecha-nismus der verschiedenen Substanzen unwahrscheinlich. HIV-Isolate, die gegen Nukleosidanaloga und Nichtnukleosidale-Reverse-Transkriptase-Hemmer resistent sind, sind in vitro gegenüber Nelfinavir weiterhin empfindlich. Die Möglichkeit einer HIV-Kreuzresistenz gegen andere Proteasehemmer wurde für Nelfinavir untersucht. Sechs klinische Isolate, die die D30N-Substitution aufwiesen, zeigten in vitro keine Veränderung ihrer Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir, Ritonavir, Indinavir oder Amprenavir. Diese fehlende Kreuzresistenz wurde mit einem rekombinanten HIV-Virus bestätigt, das die D30N-Substitution aufwies. Das rekombinante Virus zeigte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, die Empfindlichkeit gegenüber den anderen Proteasehemmern war jedoch voll erhalten. Daher ist eine Kreuzresistenz gegen andere Proteasehemmer bei Patienten, die gegen Nelfinavir resistent werden, unwahrscheinlich. Darüber hinaus blieb die Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir bei 14 von 23 klini-schen Isolaten (61%) erhalten, die von Patienten stammten, die auf eine Behandlung mit Ritonavir, Indinavir und/oder Saquinavir nicht angesprochen hatten.

Beeinflussung des QT-Intervalls 

Untersuchungen der Elektrokardiogramme in Gesunden und Patienten mit HIV zeigten unter Nelfinavir keine Hinweise auf eine Verlängerung des QT-Intervalls und damit einhergehenden Nebenwirkungen.

Klinische Wirksamkeit 

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen >=13 Jahren 

Die klinische Wirksamkeit von Nelfinavir wurde bei 2× täglicher Verabreichung von 1250 mg im Vergleich zu 3× täglicher Verab-reichung von 750 mg in einer offenen randomisierten Studie untersucht.
Die Ergebnisse präsentieren sich wie folgt (siehe Abbildung 1 und Tabelle 1):

Abbildung 1 

Prozentsatz der Patienten, bei denen die HIV-RNA-Konzentration im Plasma unterhalb der Nachweisgrenze des Standard-PCR-Tests (400 Kopien/ml) lag; ITT (NC= F)*.

Tabelle 2 

Anteil der Patienten, bei denen die HIV-RNA-Konzentration im Plasma nach 24 bzw. 48 Wochen jeweils <400 Kopien/ml respektive <50 Kopien/ml betrug.

Parameter     Viracept  Viracept  Paarvergleich     
              2×tägl.   3×tägl.   2×tägl.- 95%-Ver- 
              1250 mg*  750 mg*   3×tägl.  trauens- 
              (n= 291)  (n= 156)  (%)      bereich  
24 Wochen:                                          
<400 Kopien/ml                                      
ITT NC=F      259/335   164/204   -3       (-10, 4)*
              (77%)     (80%)                       
On-Treatment  259/310   164/185   -5       (-11, 1)*
Analyse       (84%)     (89%)                       
----------------------------------------------------
<50 Kopien/ml                                       
ITT NC=F      209/335   125/204   1        (-7, 10)*
              (62%)     (61%)                       
On-Treatment  209/309   125/185   <1       (-9, 9)* 
Parameter     Viracept  Viracept  Paarvergleich     
              2×tägl.   3×tägl.   2×tägl.- 95%-Ver- 
              1250 mg*  750 mg*   3×tägl.  trauens- 
              (n= 291)  (n= 156)  (%)      bereich  
Analyse       (68%)     (68%)                       
48 Wochen:                                          
<400 Kopien/ml                                      
ITT NC=F      224/337   146/206   -4       (-12, 4)*
              (67%)     (71%)                       
On-Treatment  224/275   146/169   -5       (-12, 2)*
Analyse       (82%)     (86%)                       
ITT LOCF**    244/337   161/206   -6       (-13, 2) 
              (72%)     (78%)                       
----------------------------------------------------
<50 Kopien/ml                                       
ITT NC=F      193/337   125/206   -3       (-12, 5)*
              (57%)     (61%)                       
On-Treatment  193/274   125/169   -4       (-12, 5)*
Analyse       (70%)     (74%)                       
ITT LOCF      206/337   136/206   -5       (-13, 3) 
              (61%)     (66%)
* Erfüllt das im Protokoll vordefinierte Äquivalenzkriterium (untere Grenze des 95%-Vertrauensbereichs [VB] >=-2,5%).
** Intent-to-treat-Analyse, Last-observation-carried-forward-Methode (LOCF - der letzte von einem Studienabbrecher bekannte Wert wird registriert).
Der Abfall der mittleren HIV RNA betrug - 2,18 Log 10 unter dem BID-Schema bzw. - 2,29 Log 10 unter dem TID-Schema nach 48 Wochen (Standard-PCR). Bei Verwendung eines ultrasensitiven Assays wurde ein Abfall der HIV RNA Kopien von - 2,88 Log 10 (BID) bzw. - 3,03 Log 10 (TID) beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten unter-sucht. Zwischen den gesunden Probanden und den HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede beobachtet.

Absorption 

Nach einmaliger oder mehrmaliger oraler Verabreichung von 500 bis 750 mg Viracept (zwei bis drei 250-mg-Filmtabletten) zu den Mahlzeiten wurden die maximalen Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Nach mehrmaliger Appli-kation von 750 mg alle 8 Stunden während 28 Tagen (Steady-state) lagen die maximalen Plasmakonzentrationen (C max ) im Durchschnitt zwischen 3 und 4 µg/ml. Die vor der Einnahme der nächsten Dosis bestimmten Plasmakonzentrationen (minimale Konzentrationen) lagen zwischen 1 und 3 µg/ml. Nach einmaliger Verabreichung wurde ein dosisüberproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma beobachtet. Nach mehrfacher Verabreichung wurde dies jedoch nicht gesehen.
In einer pharmakokinetischen Studie mit HIV-positiven Patienten wurde die Applikation von Viracept 1250 mg (fünf 250 mg-Film-tabletten) zweimal täglich mit der Applikation von Viracept 750 mg (drei 250 mg-Filmtabletten) dreimal täglich über 28 Tage ver-glichen. Patienten, die Viracept zweimal täglich erhielten (n= 10), erreichten maximale Plasmakonzentrationen (C max ) von Nelfi-navir von 4,0 ± 0,8 µg/ml und morgens und abends minimale Plasmakonzentrationen (C min ) von 2,2 ± 1,3 µg/ml resp. 0,7 ± 0,4 µg/ml. Patienten, die Viracept dreimal täglich erhielten (n= 11), erreichten maximale Plasmakonzentrationen (C max ) von Nelfinavir von 3,0 ± 1,6 µg/ml und morgens und nachmittags minimale Plasmakonzentrationen von 1,4 ± 0,6 µg/ml resp. 1,0 ± 0,5 µg/ml. Der Unterschied zwischen morgendlicher und nachmittäglicher oder abendlicher minimaler Plasmakonzentrationen bei dreimal täglicher und zweimal täglicher Gabe wurde auch bei gesunden Probanden beobachtet, bei denen die Applikation zu präzisen acht- bzw. zwölfstündigen Intervallen erfolgte.
Die Pharmakokinetik von Nelfinavir bei zweimal täglicher oder dreimal täglicher Gabe ist ähnlich wobei die AUC 24 h durch zweimal tägliche Gabe von 1250 mg um den Faktor 1,27 erhöht wird. Die C max ist bei BID 1250 mg um den Faktor 1,49 signifikant erhöht. Die Arzneimittelexposition bei den minimalen Plasmakonzentrationen (C min ) blieb bei beiden Dosierungsschematas während des ganzen Dosierungsintervalls hindurch mindestens 20fach höher als die mittlere IC 95 . Die klinische Relevanz der in vitro Messun-gen in Relation zur Arzneimittelstärke und klinischem Ergebnis wurde nicht eingehend untersucht. Nach Einzelgaben wurde ein Dosis überproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Plasmakonzentrationen beobachtet, jedoch nicht nach Mehrfachdosierungen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Viracept wurde nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrung auf die Absorption nach oraler Applikation 

Die maximalen Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve waren durchweg um das Zwei- bis Dreifache höher, wenn Nelfinavir zusammen mit Nahrung und nicht nüchtern eingenommen wurde. Die erhöhten Plasmakon-zentrationen, die bei gleichzeitiger Aufnahme von Nahrung beobachtet wurden, waren vom Fettgehalt der Mahlzeiten unabhängig.

Distribution 

Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen übersteigt das fiktive Verteilungsvolumen (2-7 l/kg) das Gesamtkörperwasser, was für eine umfangreiche Diffusion von Nelfinavir in extravasale Gewebe spricht. In das Gehirn penetriert Nelfinavir nur geringfügig. Nelfinavir unterliegt im Serum einer starken Eiweissbindung (98%). Hohe Saquinavir-Konzentrationen im Plasma erhöhen den prozentualen Anteil von freiem Nelfinavir.

Metabolismus

Nach einmaliger Verabreichung einer 750-mg-Dosis von 14 C-Nelfinavir oral war unverändertes Nelfinavir für 82 bis 86% der Gesamtplasmaradioaktivität verantwortlich. Im Plasma wurden ein oxidierter Haupt- und mehrere kleinere Nebenmetaboliten gefunden. Der Hauptmetabolit M8 (oxidiert) besitzt in vitro eine der Muttersubstanz entsprechende antivirale Aktivität.
Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten betragen ca. 27-39% der totalen Plasmakonzentration von Nelfinavir. In vitro sind mehrere
Cytochrom-P450-Isoformen einschliesslich CYP3A, CYP2C19/C9 und CYP2D6 für die Metabolisierung von Nelfinavir verantwort-lich.

Elimination 

Die näherungsweise Bestimmung der oralen Clearance nach einmaliger (24-33 l/h) und mehrmaliger Verabreichung (26-61 l/h) zeigt, dass Nelfinavir ein Medikament mit einer mittleren bis hohen hepatischen Bioverfügbarkeit ist. Die terminale Halbwertzeit
im Plasma betrug 3,5 bis 5 Stunden. Der überwiegende Teil der Radioaktivität (87%) einer oral verabreichten 750-mg-Dosis 14 C-Nelfinavir wurde in den Faeces wiedergefunden. Für die in den Faeces nachgewiesene Radioaktivität waren für 22% unverändertes Nelfinavir und für 78% zahlreiche oxidierte Metaboliten verantwortlich. Nur 1 bis 2% der Dosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Nelfinavir den Hauptbestandteil darstellte.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Pharmakokinetik bei Kindern 

Bei Kindern im Alter zwischen 2 und 13 Jahren ist die orale Clearance von Nelfinavir ungefähr zwei- bis dreimal höher als bei Erwachsenen. Die Verabreichung von Viracept Pulver oral oder Filmtabletten in einer Dosis von ungefähr 20 bis 30 mg/kg dreimal täglich zusammen mit Nahrung führt zu Steady-state-Konzentrationen im Plasma, die mit denen vergleichbar sind, die bei Erwach-senen nach Gabe von 500 bis 750 mg dreimal täglich erreicht werden.
Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine Daten vor.
In einer offenen, prospektiven Studie wurde die Pharmakokinetik von Viracept bei zweimal täglicher und dreimal täglicher Appli-kation in 18 HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 14 Jahren untersucht. Kinder mit einem Gewicht unter 25 kg erhielten 30-37 mg/kg Nelfinavir dreimal täglich oder 45-55 mg/kg Nelfinavir zweimal täglich. Kinder über 25 kg erhielten 750 mg dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich.
Die minimale Plasmakonzentration (C min ), die maximale Plasmakonzentration (C max ) und die Fläche unter der Plasmakonzent-rations-Zeit-Kurve (AUC 0-24 ) waren alle bei dem Regime mit zweimal täglicher Applikation signifikant höher als bei demjenigen mit dreimal täglicher Applikation. Des weiteren wurden bei zweimal täglicher Gabe bei 14 von 18 Kindern (78%) eine minimale Plasmakonzentration (C min ) von 1-3 µg/ml bzw. bei 11 von 18 Kindern (61%) eine maximale Plasmakonzentration (C max ) von 3-4 µg/ml erreicht, wogegen bei dreimal täglicher Gabe nur 4 von 18 Kindern (22%) bzw. 7 von 18 Kindern (39%) diese Werte erreichten.

Kinetik bei älteren Patienten 

Es gibt keine Daten bei älteren Patienten.

Leberinsuffizienz 

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie, an der Patienten mit einer Leberinsuffizienz unterschiedlichen Grades teilnah-men, war die kombinierte AUC von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten M8 um 29-50% erhöht. Die in Verbindung mit einer Leberinsuffizienz erhöhte Halbwertzeit deutet darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Nelfinavir im Fliessgleichgewicht erhöht sein kann. Blutspiegelmessungen werden deshalb empfohlen. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist spezielle Vorsicht bei der Verabreichung von Begleitmedikamenten geboten, die ebenfalls durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden, da mögliche Interaktionen verstärkt werden können.

Nierenfunktionsstörungen 

Siehe unter «Dosierung/Anwendung».

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese, Fertilitätsstörungen 

Langzeitstudien zur Karzinogenese bei Ratten wurden mit Nelfinavir durchgeführt, das in oralen Dosen zu 0, 100, 300, and 1000 mg/kg/Tag mittels Sonde verabreicht wurde. Eine Zunahme follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse wurde bei Rat-tenmännchen beobachtet, denen Dosen von 300 mg/kg/Tag oder darüber verabreicht worden waren, sowie bei Rattenweibchen, die 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Die systemische Exposition (C max ) bei Verabreichung von 300 und 1000 mg/kg/Tag betrug das 1- bis 3fache der Werte, die beim Menschen unter den empfohlenen therapeutischen Dosen (dreimal täglich 750 mg oder zweimal täglich 1250 mg) gemessen werden. Nelfinavir liess in einer Batterie von in-vitro - und in-vivo -Tests zur genetischen Toxikologie keine Anhaltspunkte für eine mutagene oder klastogene Wirkung erkennen. Zu diesen Untersuchungen gehörten bakterielle Mutationsassays mit S. typhimurium und E. coli , ein Lymphom-Tyrosinkinase-Assay bei der Maus, ein Chromosome-naberrationstest mit Humanlymphozyten sowie ein in-vivo -Mikronukleustest mit Knochenmark der Maus. Der Mechanismus der Nelfinavir-induzierten Tumorgenese bei der Ratte ist nicht bekannt; es könnte sich aber um ein für Nager spezifisches Phänomen handeln, das mit einer vermehrten Ausscheidung von Schilddrüsenhormonen nach Leberenzyminduktion zusammenhängt. Ange-sichts der fehlenden genotoxischen Aktivität von Nelfinavir ist nicht bekannt, welche Bedeutung Neoplasmen bei Nelfinavir-behan-delten Ratten für den Menschen haben.
Bei einer systemischen Exposition von Ratten, die mit der therapeutischen Exposition des Menschen vergleichbar ist, hatte Nel-finavir weder Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität der Männchen und Weibchen noch auf die embryonale Überlebensquote.

Präklinische Daten zur Sicherheit 

Elektrophysiologische Studien: In Tierversuchen oder an isoliertem Herzgewebe wurde keine Wirkung beobachtet, die auf eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG hindeuten. Geklonte kardiale Kaliumkanäle des Menschen wurden jedoch mit Nelfinavir-Konzentrationen, die ungefähr viermal höher als die durchschnittlichen Werte des therapeutischen Bereichs beim Menschen waren, um 20% gehemmt. Die klinische Bedeutung der in-vitro -Daten ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit 

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise 

Das Arzneimittel soll in der Originalpackung und unterhalb von 30 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

54299, 54298 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

November 2005.

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