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Information for professionals for Rixathon®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC02
Rixathon ist ein Rituximab Biosimilar. Die Biosimilarität zum Rituximab-Vergleichspräparat wurde in Studien zur Vergleichbarkeit der pharmazeutischen Qualität und biologischen Aktivität, sowie in präklinischen und klinischen Vergleichbarkeitsstudien untersucht.
Klinische Studien mit Rixathon sind am Schluss der jeweiligen Abschnitte zu der klinischen Wirksamkeit betreffend der Indikationen Rheumatoide Arthritis bzw. Non-Hodgkin-Lymphom aufgeführt.
Wirkungsmechanismus
Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.
Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von Rituximab unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf diesem Niveau bis zum 6. Monat.
Klinische Wirksamkeit
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
Monotherapie:
In der pivotalen Studie erhielten 166 Patienten mit rezidivierendem oder chemoresistentem niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL 375 mg/m2 Rituximab einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während vier Wochen. Die Gesamtresponserate (overall response rate, ORR) lag in der Intent-to-treat (ITT)-Population bei 48% (95%-Vertrauensbereich [CI95%] 41%-56%), wobei 6% eine vollständige Response (complete response, CR) und 42% eine partielle Response (partial response, PR) aufwiesen. Die projizierte mittlere Zeit bis zur Progression (median time to progression, TTP) betrug bei den Respondern 13,0 Monate.
Eine Untergruppenanalyse ergab eine höhere ORR für Patienten mit den histologischen Untergruppen IWF B, C und D im Vergleich zur Untergruppe IWF A (58% gegenüber 12%), eine höhere ORR für Patienten, deren grösste Läsionen im Durchmesser kleiner als 5 cm waren, im Vergleich zu Patienten mit Durchmessern über 7 cm (53% gegenüber 38%) sowie eine höhere ORR bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv im Vergleich zu Patienten mit chemoresistentem Rezidiv (definiert als Responsedauer von weniger als 3 Monaten) (50% gegenüber 22%). Die ORR betrug bei Patienten mit vorausgegangener autologer Knochenmarktransplantation (ABMT) 78% gegenüber 43% bei Patienten ohne ABMT. Weder Alter, Geschlecht, Grad des Lymphoms, ursprüngliche Diagnose, Vorhandensein einer hohen Tumorlast oder nicht, normale oder erhöhte LDH noch das Vorliegen einer extranodalen Erkrankung hatten eine statistisch signifikante Auswirkung auf die Response gegenüber Rituximab.
Kombination mit CVP
In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 321 nicht vorbehandelte Patienten mit niedrig-malignem oder follikulärem B-Zell-NHL eine CVP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m² Körperoberfläche, Vincristin 1,4 mg/m² Körperoberfläche bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednisolon 40 mg/m² Körperoberfläche/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m² Körperoberfläche in Kombination mit CVP (R-CVP). Rituximab wurde jeweils am ersten Tag eines Behandlungszyklus verabreicht. R-CVP schnitt bezüglich des primären Endpunktes (Zeitspanne bis zum «Versagen der Therapie», definiert als Progression, Relapse nach Response, Beginn einer neuen Lymphomtherapie, keine Response nach 4 Zyklen, Tod) gegenüber CVP signifikant besser ab (25,9 Monate gegenüber 6,7 Monaten, p <0,0001).
Induktionstherapie und anschliessende Erhaltungstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten
In einer prospektiven, offenen, internationalen Multizenterstudie der Phase III erhielten 1193 Patienten mit einem vorgängig unbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom eine Induktionstherapie mit R-CHOP (n= 881), R-CVP (n= 268) oder R-FCM (n= 44) nach Wahl des Prüfarztes. Insgesamt 1078 Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an (ORR 99%); von diesen wurden 1018 randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (n= 505) oder einer Beobachtung (n= 513) zugeordnet.
Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bestand aus einer Einzelinfusion von Rituximab in einer Dosierung von 375 mg pro m2 Körperoberfläche alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder über einen maximalen Zeitraum von zwei Jahren.
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 25 Monaten ab Randomisierung verbesserte die Erhaltungstherapie mit Rituximab bei Patienten mit vorgängig unbehandeltem follikulärem NHL gegenüber den Patienten ohne Erhaltungstherapie den primären Endpunkt – das durch den Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) – klinisch bedeutsam und statistisch signifikant. Diese Verbesserung des PFS wurde durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bestätigt.
Ein signifikanter Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde auch bei den sekundären Endpunkten ereignisfreies Überleben (Event-free survival, EFS) und Gesamtansprechrate (Overall response rate, ORR) festgestellt (siehe unten, Tabelle 1).
Tabelle 1: Übersicht über die Wirksamkeitsergebnisse bei Anwendung von Rituximab als Erhaltungstherapie vs. Beobachtung

 

Beobachtung

Rituximab

HR (95% KI)

p-Wert

Nach 2 Jahren

N=513

N= 505

 

 

median PFS

NE

NE

0,50 (0,39, 0,64)

<0,0001

median EFS

37,8

NE

0,54 (0,43, 0,69)

<0,0001

median OS

NE

NE

0,89 (0,45, 1,74)

0,725

ORR

219/398 (55%)

288/389 (74%)

-

<0,00015


 

Beobachtung

Rituximab

HR (95% KI)

p-Wert

Nach 6 Jahren

N= 513

N= 505

 

 

median PFS

49

NE

0,58 (0,48, 0,69)

<0,0001

median EFS

48

NE

0,61 (0,51, 0,72)

<0,0001

median OS

NE

NE

1,02 (0,71, 1,47)

0,896

ORR

309/509 (61%)

395/500 (74%)

 

<0,0001

In allen untersuchten Subgruppen wie Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (<60 Jahre, ≥60 Jahre), FLIPI-Score (1, 2 oder 3), Induktionstherapie (R-CHOP, R-CVP oder R-FCM) und unabhängig von der Qualität des Ansprechens auf die Induktionstherapie (CR oder PR) konnte der Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab übereinstimmend bestätigt werden.
Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei rezidiviertem oder refraktären Patienten
In einer offenen, internationalen, prospektiven Multizenterstudie der Phase III wurden 465 Patienten mit rezidivierendem/therapieresistentem follikulärem NHL in einem ersten Schritt aufgrund eines Randomisierungsschemas einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; N= 231) oder mit Rituximab plus CHOP (R-CHOP, N= 234) zugeteilt. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Insgesamt wurden 334 Patienten, die im Anschluss an die Induktionstherapie eine vollständige oder partielle Remission erfahren hatten, in einem zweiten Schritt gemäss Randomisierungsschema einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (N= 167) oder einer Nachbeobachtung (N= 167) zugeteilt. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bestand aus einer Einzelinfusion von Rituximab in der Dosis von 375 mg pro m2 Körperoberfläche alle 3 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder während einer Höchstdauer von 2 Jahren.
Tabelle 2: Induktionsphase (31 Monate mediane Beobachtungsdauer)

 

CHOP

R-CHOP

p-Wert

Primäre Wirksamkeitsparameter

ORR

74%

87%

0,0003

CR

16%

29%

0,0005

PR

58%

58%

0,9449

Sekundäre Wirksamkeitsparameter

OS (Median)

NR

NR

0,0508

PFS (Median)

19,4 Monate

33,2 Monate

0,0001

NR = nicht erreicht; ORR = Globale Ansprechrate (Overall reponse rate); CR = vollständige Response; PR = partielle Response; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben
Für Patienten, die gemäss Randomisierungsschema der Erhaltungsphase der Studie zugeteilt worden waren, betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 28 Monate. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab bewirkte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, PFS (Zeitraum von der Randomisierung für die Erhaltungsphase bis zum Auftreten eines Rezidivs, dem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Tod des Patienten), gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung (p <0,0001, Log-Rank-Test). Die mediane Dauer des PFS betrug in der Gruppe Rituximab 42,2 Monate, gegenüber 14,3 Monaten in der Nachbeobachtungsgruppe. Gemäss der Cox-Regressionsanalyse wurde das Risiko, dass die Krankheit fortschreitet oder der Patient verstirbt, durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab im Vergleich zur Nachbeobachtung um 61% verringert (95%-CI: 45%−72%). Die Kaplan-Meier-Schätzung der PFS-Raten nach 12 Monaten betrug 78% unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab, gegenüber 57% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die Analyse des Gesamtüberlebens bestätigte den bedeutenden Nutzen der Erhaltungstherapie mit Rituximab gegenüber der Nachbeobachtung (p= 0,0039, Log-Rank-Test). Die Erhaltungstherapie mit Rituximab verringerte das Sterberisiko um 56% (95%-CI: 22%−75%).
Die mediane Zeitspanne bis zur erneuten Lymphomtherapie war unter der Erhaltungstherapie mit Rituximab signifikant länger als unter alleiniger Nachbeobachtung (38,8 Monate gegenüber 20,1 Monaten, p <0,0001, Log-Rank-Test). Das Risiko, eine erneute Behandlung einleiten zu müssen, wurde um 50% verringert (95%-CI: 30%−64%). Bei Patienten, die während der Induktionstherapie als bestes Ansprechen eine vollständige bzw. eine unbestätigte vollständige Response (CR/CRu) erreicht hatten, verlängerte die Erhaltungstherapie mit Rituximab die mediane Dauer des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival, DFS) gegenüber der Nachbeobachtung signifikant (53,7 gegenüber 16,5 Monaten, p= 0,0003, Log-Rank-Test) (siehe unten, Tabelle 3). Das Rezidivrisiko bei Patienten mit vollständiger Response wurde um 67% verringert (95%-CI: 39%−82%).
Tabelle 3: Erhaltungsphase (28 Monate mediane Beobachtungsdauer)

Wirksamkeitsparameter

Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Dauer bis zum Eintritt eines Ereignisses (Monate)

Nachbeobachtung
(N= 167)

Rituximab
(N= 167)

Log-Rank-Test
p-Wert

Progressionsfreies Überleben (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

Gesamtüberlebenszeit

NR

NR

0,0039

Dauer bis zur erneuten Lymphomtherapie

20,1

38,8

<0,0001

Krankheitsfreies Überlebena

16,5

53,7

0,0003

NR: nicht erreicht; a = nur zutreffend für Patienten, die eine CR erzielt hatten
Studien zu Rixathon
Vergleichende klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon
Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
Klinische Wirksamkeit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten doppelblinden Studie an 629 nicht vorbehandelten Patienten mit follikulärem B-Zell-NHL im Stadium III-IV untersucht. In der Kombinationsphase dieser Studie erhielten die Patienten 8 Zyklen von Rixathon bzw. Rituximab-Vergleichspräparat (375 mg pro m2 Körperoberfläche) in Kombination mit einer CVP Chemotherapie. Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Patienten mit Therapieansprechen (CR oder PR) erhielten in der darauf folgenden Erhaltungsphase eine Monotherapie mit Rixathon bzw. Rituximab-Vergleichspräparat (375 mg pro m2 Körperoberfläche) über die Dauer von 2 Jahren.
Die Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat wurde demonstriert anhand des primären Endpunktes - Overall Response Rate am Ende der Kombinationsphase (Tabelle 10) basierend auf der zentralen unabhängigen radiologischen Auswertung. Die Äquivalenz wurde angenommen, wenn sowohl die 90% als auch die 95% Konfidenzintervalle der Differenz zwischen ORR beider Behandlungsarme innerhalb der vordefinierten Äquivalenzspanne von (-12%, +12%) lagen.
Tabelle 10: Primäre Analyse der Wirksamkeit - ORR auf der Grundlage von modifizierten Responsekriterien für Maligne Lymphome (PPS)

 

Rixathon
N=311
n (%) [90% CI]

Rituximab-Vergleichspräparat
N=313
n (%) [90% CI]

Differenz
(Rixathon - Rituximab- Vergleichspräparat)

Overall response rate (CR or PR)

271 (87,1%)
[83,59; 90,15] 1

274 (87,5%)
[84,04; 90,49] 1

-0,40%
95% CI: [-5,94; 5,14] 2
90% CI: [-5,10; 4,30] 2

1 Die 90% CI von ORR sind exakte Intervalle berechnet in der Clopper-Pearson Gleichung.
2 Die 95% and 90% CI von Differenz der Patientenanteile beruhen auf der normalen Annäherung an die Binomialverteilung.
PPS = Per protocol set; CI = Konfidenzintervall
ORR = Overall response rate; CR = complete response; PR = partial response
Erhaltungstherapie:
In der Erhaltungsphase der Studie wurden als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte das Progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) untersucht. Die radiologische Auswertung erfolgte in der Erhaltungsphase lokal an den jeweiligen Studienzentren. Weder das mittlere PFS noch das mittlere OS konnten für die beiden Behandlungsgruppen ermittelt werden. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS (Rixathon/Rituximab-Vergleichspräparat) betrug 1,25 (90% Cl [0,96%, 1,61%]) und für das OS 0,78 (90% Cl [0,48%, 1,27%]). Die Studie war nicht dafür ausgelegt statistische Hypothesen zu sekundären Endpunkten PFS oder OS zu testen und die Anzahl an beobachteten Ereignissen war gering. Daher sollten die PFS/OS Ergebnisse unter dieser Einschränkung interpretiert werden.
Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
In einer randomisierten, offenen Studie erhielten insgesamt 399 nicht vorbehandelte ältere Patienten (im Alter von 60 bis 80 Jahren) mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom eine Standard-CHOP-Chemotherapie (Cyclophosphamid 750 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Vincristin 1,4 mg/m2 bis maximal 2 mg am ersten Tag und Prednison 40 mg/m2/Tag vom 1. bis 5. Tag) alle 3 Wochen während 8 Behandlungszyklen oder Rituximab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituximab wurde am ersten Tag des Behandlungszyklus verabreicht. Die Untersuchung der Wirksamkeit umfasste alle randomisierten Patienten (197 CHOP, 202 R-CHOP) und erfolgte während einer Nachbeobachtungsdauer (Median) von zirka 31 Monaten. Die zwei Behandlungsgruppen waren bezüglich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und des Erkrankungsstatus ausgewogen zusammengesetzt. Die abschliessende Analyse bestätigte, dass R-CHOP die Dauer der ereignisfreien Überlebenszeit (hierbei handelte es sich um den primären Wirksamkeitsparameter; Ereignisse waren: Tod, Rezidiv oder Fortschreiten des Lymphoms bzw. Einleitung einer neuen Lymphomtherapie) signifikant verlängerte (p= 0,0001). Die Kaplan-Meier-Schätzungen der medianen ereignisfreien Überlebensdauer betrugen 35 Monate für die Behandlungsgruppe mit R-CHOP, gegenüber 13 Monaten für die Behandlungsgruppe mit CHOP. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 41%. Nach 24 Monaten lagen die Schätzungen für die globale Überlebensrate bei 68,2% für die R-CHOP-Gruppe, verglichen mit 57,4% für die CHOP-Gruppe. In einer weiteren Analyse nach 60 Monaten wurde der Vorteil von R-CHOP über CHOP bestätigt: die globale Überlebensrate nach R-CHOP lag bei 62,4% verglichen mit 50,8% in der CHOP-Gruppe (p= 0,0071). Dies entspricht einer Risikoreduktion im Überleben von 32%.
Die Analyse aller sekundären Parameter (Ansprechraten, progressionsfreie Überlebenszeit, krankheitsfreie Überlebenszeit, Ansprechdauer) verifizierte den therapeutischen Nutzen von R-CHOP gegenüber CHOP. Die komplette Ansprechrate nach dem 8. Behandlungszyklus betrug in der R-CHOP-Gruppe 76,2% und in der CHOP-Gruppe 62,4% (p= 0,0028). Das Risiko einer Krankheitsprogression wurde um 46% und das Risiko eines Rezidivs um 51% gesenkt.
In allen Untergruppen von Patienten (Geschlecht, Alter, altersadaptierter Internationaler Prognostischer Index [IPI], Ann-Arbor-Klassifizierung, ECOG, β2-Mikroglobulin, LDH, Albumin, B-Symptome, hohe Tumorlast, extranodaler Befall, Knochenmarkbeteiligung) lagen die Risikoverhältnisse bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit und der globalen Überlebensdauer (R-CHOP gegenüber CHOP) unter 0,83 bzw. 0,95. Die Behandlung mit R-CHOP korrelierte mit verbesserten Resultaten sowohl für Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Risiko gemäss altersadaptiertem IPI.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
In zwei offenen randomisierten Studien wurden insgesamt 817 nicht vorbehandelte und 552 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL randomisiert und erhielten entweder eine FC Chemotherapie (25 mg/m2 Fludarabin, 250 mg/m2 Cyclophosphamid am Tag 1 bis 3) alle 4 Wochen für 6 Zyklen oder Rituximab in Kombination mit FC (R-FC). Rituximab wurde im ersten Zyklus einen Tag vor der Chemotherapie in einer Dosierung von 375 mg/m2 verabreicht sowie in jedem anschliessenden Behandlungszyklus am Tag 1 in einer Dosierung von 500 mg/m2.
In der Erstlinien-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt in der R-FC Gruppe 42,8 Monate und in der FC Gruppe 32,5 Monate (p <0,0001)). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte einen Überlebensvorteil im R-FC Arm (p= 0,0427).
Die Gesamtansprechrate betrug 86,1% vs. 72,7%, das komplette Ansprechen (CR) 36,0% vs. 17,2% (p <0,0001).
In der Studie mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung betrug das mediane progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt) 30,6 Monate in der R-FC Gruppe und 20,6 Monate in der FC Gruppe (p= 0,0002). Das mediane Gesamtüberleben wurde im R-FC Arm noch nicht erreicht und beträgt im FC Arm 51,9 Monate.
Die Gesamtansprechrate betrug 69,9% vs. 58,0%, das komplette Ansprechen (CR) 24,3% vs. 13,0% (p <0,0007).
Rheumatoide Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.
Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach 24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach der ersten Infusion.
Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss eines unverblindeten Prüfplans für die erweiterte Studie.
Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1000 mg und 2× 500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1−5 anderen DMARDs als Methotrexat nicht angesprochen hatten.
Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren DMARDs nicht angesprochen hatten.
Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben erhielten (10−25 mg pro Woche).
Auswirkung auf die Krankheitsaktivität
In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.
Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives Protein (mg/dl).
Tabelle 4: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

 

ACR-Response

Placebo + MTX

Rituximab + MTX
2× 1000 mg

Rituximab + MTX
2× 500 mg

Studie 1 (WA17042)1

 

N= 201
RF-positive und
-negative Patienten

N= 298
RF-positive und
-negative Patienten

-

 

ACR20

36 (18%)

153 (51%)3

-

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)3

-

 

ACR70

3 (1%)

37 (12%)3

-

Studie 2 (WA17043)2

 

N= 143
RF-positive und
-negative Patienten

N= 185
RF-positive und
-negative Patienten

N= 123
RF-positive Patienten

 

ACR20

45 (31%)

96 (52%)4

68 (55%)4

 

ACR50

19 (13%)

61 (33%)4

40 (33%)4

 

ACR70

6 (4%)

28 (15%)4

16 (13%)5

Studie 3 (WA16291)2

 

N= 40
RF-positive Patienten

N= 40
RF-positive Patienten

-

 

ACR20

15 (38%)

28 (70%)5

-

 

ACR50

5 (13%)

17 (43%)5

-

 

ACR70

2 (5%)

9 (23%)5

-

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
3 p≤0,0001; 4 p≤0,001; 5 p <0,05
RF = Rheumafaktor
In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).
Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28) signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).
Tabelle 5: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-Population)

 

Placebo + MTX

Rituximab + MTX
2× 1000 mg

Rituximab + MTX
2× 500 mg

Studie 1 (WA17042)¹

N= 201
RF-positive und -negative Patienten

N= 298
RF-positive und -negative Patienten

-

DAS28-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)]

-0,4 (1,2)

-1,9 (1,6)*

-

EULAR-Response (%)

Keine

78%

35%

-

Moderat

20%

50%*

-

Gut

2%

15%

-

Studie 2 (WA17043)²

N= 143
RF-positive und -negative Patienten

N= 185
RF-positive und -negative Patienten

N= 123
RF-positive Patienten

Durchschnittliche DAS28-Veränderung (Standardabweichung)

-0,8 (1,4)

-2,0 (1,6)

-1,9 (1,4)

EULAR-Response

Keine

61%

37%

28%

Moderat

35%

40%

59%

Gut

4%

23%

14%

Studie 3 (WA16291)²

N= 40
RF-positive Patienten

N= 40
RF-positive Patienten

-

DAS-Veränderung [Mittelwert (Standardabweichung)]

-1,3 (1,2)

–2,6 (1,3)

-

EULAR-Response

Keine

50%

18%

-

Moderat

45%

63%

-

Gut

5%

20%

-

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer
2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs
* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.
RF = Rheumafaktor
Radiographisch ermitteltes Ansprechen
In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + MTX eine signifikant geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 6).
Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2× 1000 mg) + Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.
Tabelle 6: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)

 

Plazebo + MTX

Rituximab + MTX
(2× 1000 mg)

Studie WA17042 (TNF-IR)

N= 184

N= 273

Durchschnittliche Änderung gegenüber der Baseline:

Modifizierter Total Sharp Score

2,31

1,00

Erosions-Score

1,32

0,59

Score für Gelenkspaltverschmälerung

0,99

0,41

Anteil von Patienten ohne radiologische Veränderungen

46%

53%

Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen

52%

61%

Auswirkung auf die Lebensqualität
Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 7 und 8) an. Bei den mit Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten, eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F) beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens eine Verbesserung zeigte.
Tabelle 7: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien

 

Studie 1 (WA17042)

Studie 2 (WA17043)

Placebo + MTX
N= 197

Rituximab
+ MTX
N= 294

Placebo
+ MTX
N= 141

Rituximab
+ MTX
N= 178

Geistige Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung)

1,3 (9,4)

4,7 (11,8)

1,8 (8,0)

3,2 (11,2)

p-Wert*

0,0002

 

 

Verbessert

40 (20%)

111 (38%)

29 (21%)

60 (34%)

Unverändert

128 (65%)

144 (49%)

99 (70%)

90 (51%)

Verschlechtert

29 (15%)

39 (13%)

13 (9%)

28 (16%)

p-Wert*

0,0015

 

 

Körperliche Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung (Standardabweichung)

0,9 (5,7)

5,8 (8,5)

1,96 (6,3)

6,1 (8,2)

p-Wert*

<0,0001

 

 

Verbessert

25 (13%)

141 (48%)

37 (26%)

88 (49%)

Unverändert

158 (80%)

136 (46%)

92 (65%)

81 (46%)

Verschlechtert

14 (7%)

17 (6%)

12 (9%)

9 (5%)

p-Wert*

<0,0001

 

 

* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen
Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = verbessert,
-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.
Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = verbessert,
-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert
Tabelle 8: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)

Response in der 24. Woche:
Veränderung gegenüber
Ausgangswert

Placebo + MTX1
N= 201
Mittelwert
(Standardabweichung)

Rituximab + MTX1
N= 298
Mittelwert
(Standardabweichung)

p-Wert

HAQ2

-0,1 (0,5)

-0,4 (0,6)

<0,0001

FACIT-F3

-0,5 (9,8)

-9,1 (11,3)

<0,0001

1 Methotrexat
2 Health assessment questionnaire (HAQ)
3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen Gesamtwertes um >0,25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.
Laborwerte
Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.
In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit Rituximab und 8 von 209 (3,8%) der mit Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA) und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.
Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit Rituximab ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45−64%).
Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit Rituximab im Allgemeinen im Normalbereich, mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella, Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach der Behandlung mit Rituximab während 24 Wochen stabil.
Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines Einzel-Therapiezyklus von Rituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid), Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.
Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei Folgeinfusionen
In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n= 306), und solche, die bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n= 45).
Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2× 1000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255 Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).
Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet. Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten, welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der IRR ab (Urtikaria 2. Grades).
Rheumatoide Arthritis
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Rixathon im Vergleich zu Rituximab-Vergleichspräparat wurde in einer randomisierten, doppel-blinden Bioäquivalenz-Studie an 173 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten im Abstand von 15 Tagen je eine i.v. Infusion zu 1000 mg von entweder Rixathon oder Rituximab-Vergleichspräparat unter der empfohlenen Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und i.v. Kortikosteroiden. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat (10−25 mg/Woche) in stabiler Dosis. Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Kenndaten vor Behandlungsbeginn und dem Erkrankungsstatus ausgewogen. Primärer Endpunkt dieser Studie war die pharmakokinetische Äquivalenz von Rixathon und Rituximab-Vergleichspräparat. Als Sekundärendpunkt wurde die Noninferiorität bezüglich der Veränderung der Erkrankungsaktivität zum Ausgangswert in der Woche 24 anhand des DAS28(CRP) untersucht. Die Patienten wurden nachbeobachtet bis zu maximal 1,5 Jahre nach Studieneinschluss.
Die Noninferiorität wurde angenommen wenn die obere Grenze von 95% Konfidenzintervall der Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen die vordefinierte Grenze von 0,6 nicht übersteigt.
Die Noninferiorität wurde demonstriert: die Veränderung von DAS28(CRP) war vergleichbar zwischen Rixathon [-2,16 (SE 0,142)] und Rituximab-Vergleichspräparat [-2,23 (SE 0,143) ]. Der Behandlungsunterschied zwischen Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat betrug -0,07 (95%-Konfidenzintervall -0,328; +0,462%). Das 95%-Konfidenzintervall lag innerhalb der vordefinierten Noninferioritätsgrenze von 0,6.
Zusammenfassend bestätigen die klinischen Studien bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom und rheumatoider Arthritis die Biosimilarität von Rixathon und dem Rituximab-Vergleichspräparat.
ANCA-assoziierte Vaskulitis
Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ unbekannt).
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und anschliessend Azathioprin oder Rituximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1000 mg Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3 Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen werden.
Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur mit Glukokortikoiden behandelt wurden.
Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.
Tabelle 9: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-Treat-Population)

 

Rituximab
(N= 99)

Cyclophosphamid
(N= 98)

Behandlungsunterschied
(Rituximab – Cyclophosphamid)

Rate

63,6%

53,1%

10,6%

95,1% CI

(54,1%, 73,2%)

(43,1%, 63,0%)

(-3,2%, 24,3%)

In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab-Behandlungsgruppe keine Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab-Gruppe befanden sich 44% der Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich 38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.

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