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Information professionnelle sur Hizentra®:CSL Behring AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe(s) actif(s)
Immunoglobuline humaine normale injectable sous-cutanée (IgSC).
Protéine plasmatique humaine dont la teneur minimale en immunoglobuline G (IgG) est de 98%.
Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs moyennes): IgG1 68%, IgG2 27%, IgG3 3%, IgG4 2%.
La teneur maximale en immunoglobuline A (IgA) est de 50 microgrammes/ml.
Excipients
L-proline, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable sous-cutanée.
1 ml de solution contient: 200 mg de protéines plasmatiques humaine dont au moins 98% d'IgG (solution à 20%).
L'osmolalité est d'environ 380 mOsmol/kg.
La solution est claire et de couleur pouvant varier du jaune pâle ou brun clair.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution chez les adultes et les enfants atteints de:
·déficits immunitaires primaires (DIP) tels que:
·agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales
·déficit immunitaire commun variable
·déficit immunitaire combiné sévère et syndrome de Wiskott Aldrich
·déficits en sous-classes d'IgG avec infections récurrentes
·Myélome ou la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.
Traitement immunomodulateur
·Hizentra est indiqué dans le traitement des patients atteints de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) comme traitement d'entretien après stabilisation par des immunoglobulines pour une administration intraveineuse (IgIV).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La dose et le schéma posologique dépendent de l'indication.
Le traitement doit être initié et surveillé par un professionnel de santé expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires ou de la PIDC par des IgG.
Traitement de substitution chez l'adulte et l'enfant
La dose peut être adaptée à chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique et des taux résiduels d'IgG. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif:
La thérapie de substitution administrée par voie sous-cutanée a pour but de maintenir un taux constant d'IgG. Une dose initiale d'au moins 0,2-0,5 g/kg (1,0-2,5 ml/kg) de poids corporel peut être nécessaire. Elle peut être répartie sur plusieurs jours. La dose mensuelle pour le maintien d'un taux d'IgG stable, est de l'ordre de 0,4-0,8 g/kg (2,0-4,0 ml/kg) de poids corporel et elle est fractionnée en plus petites doses qui sont administrées à intervalles répétés (voir le chapitre «Pharmacocinétique»).
Pour les patients passant d'une administration intraveineuse à une administration sous-cutanée, la dose administrée auparavant de façon mensuelle est fractionnée en plus petites doses qui sont administrées à intervalles répétés (voir le chapitre «Pharmacocinétique»).
Les taux résiduels doivent être mesurés et évalués en tenant compte de la réponse clinique du patient. Selon la réponse clinique (par ex. le taux d'infection), un ajustement des doses et/ou de l'intervalle entre les doses peut être envisagé pour atteindre des taux résiduels plus élevés.
Traitement immunomodulateur chez les patients atteints de PIDC
Le traitement par Hizentra est instauré 1 semaine après la dernière perfusion d'IgIV. La dose sous-cutanée initiale recommandée est de 0,4 g/kg de poids corporel par semaine. Quand un patient est cliniquement stable, la dose hebdomadaire de Hizentra peut être réduite à un minimum de 0,2 g/kg de poids corporel. En cas de rechute, après réduction de la dose à 0,2 g/kg de poids corporel par semaine, il convient de revenir à une dose sous-cutanée plus élevée de 0,4 g/kg de poids corporel par semaine. Si le patient ne répond pas ou si une rechute survient aux doses plus élevées, il convient de passer aux IgIV à une dose de saturation initiale. En cas de traitement de rattrapage avec des IgIV, un retour au traitement par IgSC ne peut être conseillé.
La dose hebdomadaire peut être fractionnée en doses plus petites et administrée à la fréquence souhaitée. Pour une perfusion toutes les deux semaines, doubler la dose d'Hizentra.
L'efficacité d'Hizentra par rapport au placebo a été démontrée dans des études cliniques après un changement d'immunoglobulines intraveineuses.
On ne dispose pas de données comparatives directes sur Hizentra par rapport aux IgIV.
Posologie chez l'enfant et l'adolescent
La posologie est calculée, comme chez l'adulte, en fonction du poids corporel et est ajustée selon l'évolution clinique de la maladie lors du traitement de substitution. Hizentra a été évalué lors de deux études cliniques chez 21 enfants âgés de 2 à 11 ans et 12 adolescents âgés de 12 à 16 ans atteints de DIP. Aucun ajustement relatif à la dose pédiatrique n'a été nécessaire pour atteindre les taux sériques d'IgG souhaités.
À ce jour, Hizentra n'a pas été évalué dans des études cliniques chez des patients pédiatriques atteints de PIDC.
Population âgée
La dose étant administrée en fonction du poids corporel et ajustée en fonction de la réponse clinique, on ne s'attend pas à ce que la dose pour les sujets âgés soit différente de celle chez les personnes âgées de 18 à 65 ans.
Mode d'administration
Hizentra doit être administré uniquement par voie sous-cutanée.
La perfusion pour le traitement à domicile doit être initiée et surveillée par un professionnel de la santé expérimenté. Le professionnel de la santé doit déjà avoir l'expérience de la prise en charge à domicile de patients atteints d'un déficit immunitaire primitif. Le patient ou le soignant doivent être formés à l'utilisation des dispositifs de perfusion, aux techniques de perfusion, à la tenue du carnet de traitement, à la reconnaissance des effets indésirables graves et aux mesures à prendre en cas de survenue de ces derniers.
Hizentra peut être injecté dans des sites tels que la paroi abdominale, la cuisse, le bras, et la face latérale de la hanche (voir Figure 1). Si des quantités importantes (>25 ml de produit pour le traitement de substitution et >50 ml pour le traitement du PIDC doivent être administrées, il est conseillé de répartir les injections sur plusieurs sites. Chez les nourrissons et les enfants, le site d'injection peut être changé tous les 5-15 ml. Il n'y a pas de nombre limité de sites d'injection. Les sites d'injection doivent être espacés au minimum de 5 cm. Plus d'un dispositif de perfusion peut être utilisé simultanément. La quantité de produit injecté dans un site particulier peut varier.

Figure 1: Sites de perfusion possibles pour Hizentra
Débit de perfusion
Traitement de substitution
Le débit de perfusion initial recommandé dépend des besoins du patient et ne doit pas dépasser 15 ml/heure/site. S'il est bien toléré, le débit de perfusion peut ensuite être augmenté progressivement jusqu'à 25 ml/heure/site.
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
Le débit de perfusion initial recommandé dépend des besoins individuels du patient et ne doit pas dépasser 20 ml/heure par site de perfusion. S'il est bien toléré, le débit de perfusion peut être progressivement augmenté jusqu'à 50 ml/heure/site de perfusion.
Pour l'administration toutes les deux semaines, le volume nécessaire de Hizentra peut être administré en tant que de besoin en 4 séances maximum, p.ex. une fois le matin et une fois le soir et répété le lendemain ou au courant de la deuxième semaine.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir aussi le chapitre «Composition»).
Hyperprolinémie de type I ou II. L'hyperprolinémie est une maladie très rare qui ne touche que quelques familles dans le monde entier.
Hizentra ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

Mises en garde et précautions

L'administration accidentelle de Hizentra par voie intraveineuse peut entraîner un état de choc chez le patient.
Le débit de perfusion recommandé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Débit de perfusion» doit être respecté. Lors des premières perfusions accompagnées, les patients doivent être étroitement suivis et surveillés pour détecter tout effet indésirable éventuel survenant au cours de la perfusion et dans les 20 minutes suivant l'administration.
Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois des immunoglobulines humaines ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobulines ou lorsque le traitement a été suspendu pendant plus de huit semaines.
Hypersensibilité / réactions allergiques
Les vraies réactions allergiques sont rares. Elles peuvent survenir notamment chez les patients présentant des anticorps anti-IgA. Les patients possédant des anticorps anti-IgA et chez qui l'administration d'IgG par voie sous-cutanée demeure la seule option, doivent être traités par Hizentra uniquement sous étroite surveillance médicale.
Dans de rares cas, l'administration d'immunoglobuline d'origine humaine peut induire une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à une administration antérieure d'immunoglobulines.
Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients:
·ne sont pas hypersensibles aux immunoglobulines d'origine humaine; pour cela on commencera par injecter lentement le produit (≤15 ml/heure/site);
·sont étroitement surveillés afin de détecter la survenue de tout symptôme pendant toute la durée de la perfusion et au moins 20 minutes après. Plus particulièrement et ce afin de déceler de potentiels effets indésirables, des patients qui reçoivent pour la première fois de l'immunoglobuline d'origine humaine, qui ont été préalablement traités par une autre préparation d'immunoglobuline, ou pour lesquels un long intervalle de temps s'est écoulé depuis le traitement précédent, doivent être surveillés au cours de la première perfusion et pendant l'heure qui suit.
Toute suspicion de réaction allergique ou anaphylactique exige un arrêt immédiat de l'injection. En cas d'état de choc, les traitements médicaux standards doivent être mis en œuvre.
Événements emboliques et thromboemboliques
Il existe des preuves cliniques d'une association entre l'administration d'immunoglobulines et des événements emboliques/thromboemboliques tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire. La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thrombotiques (tels que âge avancé, hypertension, diabète sucré et antécédents de maladie vasculaires ou d'épisodes thrombotiques, risques de thromboses héréditaires ou acquis, immobilité pendant de longues périodes, hypovolémie sévère, et maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient d'indiquer aux patients quels sont les premiers symptômes des événements thromboemboliques, tels qu'essoufflement, douleur et gonflement d'un membre, déficits neurologiques centraux et douleur thoracique, et de leur conseiller de contacter leur médecin dès qu'apparaissent ces symptômes. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant d'utiliser des immunoglobulines.
Syndrome de méningite aseptique (SMA)
Des cas de SMA sont survenus lors de l'utilisation des IGIV ou des IGSC. Généralement, le syndrome survient quelques heures à 2 jours après le traitement par immunoglobulines. Le SMA se caractérise par les signes et symptômes suivants: maux de tête sévères, raideur de la nuque, somnolence, fièvre, photophobie, nausée et vomissement. Les patients présentant des signes et symptômes du SMA doivent faire l'objet d'un examen neurologique approfondi, incluant des examens du liquide céphalo rachidien (LCR), afin d'écarter toute autre cause d'une méningite. L'interruption du traitement par immunoglobulines conduit à la rémission du SMA en l'espace de quelques jours et sans laisser de séquelles.
Complications rénales
Des cas d'effets indésirables rénaux graves ont été rapportés chez des patients sous traitement par immunoglobulines, en particulier dans le cas de préparations contenant du saccharose (Hizentra ne contient pas de saccharose). Il s'agit notamment de: insuffisance rénale, aigüe nécrose tubulaire rénale aiguë, tubulopathie proximale et néphrose osmotique. Les facteurs qui augmentent le risque de complications rénales sont en autres une insuffisance rénale préexistante, un diabète sucré, une hypovolémie, des médicaments concomitants néphrotoxiques, un âge supérieur à 65 ans, une septicémie, une hyperviscosité ou une paraprotéinémie.
Anémie hémolytique
Les produits à base d'immunoglobulines peuvent contenir des anticorps de groupes sanguins pouvant agir comme des hémolysines et induire une liaison des immunoglobulines aux globules rouges. Cela peut induire une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs), et dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique retardée peut se développer suite au traitement par des immunoglobulines en raison de l'augmentation de la séquestration des globules rouges. Des cas d'anémie hémolytique ont été rapportés.
Information concernant la prévention du risque de transmission d'agents infectieux
Hizentra est préparé à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention des infections induites par l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virus à enveloppes tels que le VIH, le VHB et le VHC, ainsi que les virus non enveloppés tels que le VHA et parvovirus B19.
L'expérience clinique montre que la transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19 par des immunoglobulines est inexistante. De plus on admet que les anticorps présents contribuent fortement à la sécurité virale.
Il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro du lot du médicament à chaque administration d'Hizentra à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Interactions

Vaccins à virus vivants atténués
L'administration d'immunoglobulines peut limiter, pour une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivants atténués, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler les taux d'anticorps chez les patients ayant été vaccinés contre la rougeole.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques contrôlées concernant l'administration d'Hizentra chez la femme enceinte ou allaitante, c'est pourquoi ce médicament doit être administré avec précaution au cours de la grossesse et de l'allaitement.
La longue expérience clinique acquise dans le domaine des immunoglobulines ne suggère aucun effet délétère sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ou sur le nouveau-né.
La poursuite du traitement chez la femme enceinte est important afin d'assurer la mise en place d'une immunité passive chez le nouveau-né.
Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à la transmission d'anticorps protecteurs au nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité à conduire et à utiliser des machines peut être affaiblie par certains effets indésirables associés à Hizentra. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ceux-ci disparaissent avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Lors de l'administration sous-cutanée d'immunoglobulines d'origine humaine des effets indésirables (EI) de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée, arthralgie, hypotension artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.
Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.
Parmi les réactions locales observées aux sites de perfusion figurent: gonflement, douleur, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et éruption cutanée.
Effets indésirables (EI) dans des études cliniques et pendant l'expérience post-commercialisation avec Hizentra:
Dans sept études cliniques de phase III menées chez des patients atteints de déficit immunitaire primaire (n=231) et dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de PIDC (n=115) traités par Hizentra (total n= 346) les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont présentés par classe de de systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et par fréquence.
La fréquence par patient a été évaluée selon les critères suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000). Pour les EI spontanés post-commercialisation, la fréquence est indiquée sous forme de cas isolés.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Peu fréquent: augmentation du lactate déshydrogénase sanguin.
Cas isolés: anémie hémolytique**.
Affections du système immunitaire:
Fréquent: hypersensibilité.
Cas isolés: réactions anaphylactiques.
Affections du système nerveux:
Très fréquent: céphalées (y compris migraines) (16,4%).
Fréquent: vertiges.
Peu fréquent: syndrome de méningite aseptique (SMA)*, tremblements (y compris hyperactivité psychomotrice).
Cas isolés: sensation de brûlure, somnolence.
Affections cardiaques:
Peu fréquent: tachycardie.
Affections vasculaires:
Fréquent: hypertension.
Peu fréquent: bouffées de chaleur, augmentation de l'aldolase, augmentation de la tension artérielle.
Cas isolés: événements emboliques et thromboemboliques (y compris thrombose, embolie, accident ischémique transitoire, hémiparésie, cécité passagère, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémiplégie).
Affections respiratoires, thoraciques et médiasténales:
Fréquent: toux.
Affections gastro-intestinales:
Très fréquent: douleurs abdominales (10,1%).
Fréquent: diarrhée, nausées, vomissement.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés:
Très fréquent: éruption cutanée (y compris dermatite de contact, érythème) (13%).
Fréquent: prurit, urticaire.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses:
Très fréquent: douleurs musculo-squelettiques (y compris arthrite, spasmes musculaires et faiblesse musculaire) (24,9%).
Peu fréquent: augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.
Affections du rein et des voies urinaires:
Peu fréquent: hématurie, augmentation de la créatinine.
Cas isolés: insuffisance rénale aiguë**, nécrose tubulaire rénale aiguë** tubulopathie proximale** et néphrose osmotique**.
Affections générales et anomalies au site d'administration:
Très fréquent: réactions locales au site de perfusion (y compris contusion et hématome (19,9%), symptômes grippaux (y compris nasopharingite) (24,2%).
Fréquent: fièvre, fatigue (y compris malaise), douleurs thoraciques, douleurs, frissons (y compris hypothermie).
Peu fréquent: augmentation de la température corporelle, perte de poids.
Cas isolés: ulcère au site de perfusion.
* Les symptômes du SMA comprennent: raideur de la nuque, céphalées, pyrexie, photophobie, nausées et vomissement.
** Effets de classe indésirables des immunoglobulines.
Informations sur la sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».

Surdosage

Les conséquences d'un surdosage ne sont pas connues.

Propriétés/Effets

Code ATC: J06BA01
Classe pharmacothérapeutique: antisérums et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales pour administration extravasculaire.
Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
L'immunoglobuline humaine contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.
Hizentra contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Hizentra est préparé à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobulines G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de Hizentra sont susceptibles de ramener des taux anormalement bas d'immunoglobulines G à des valeurs normales.
Le mécanisme d'action de Hizentra chez les patients atteints de PIDC n'est pas entièrement élucidé, mais peut inclure des effets immunomodulateurs.
Efficacité clinique
Déficits immunitaires primaires
La sécurité et l'efficacité de Hizentra pour le traitement des déficits immunitaires primaires ont été évaluées dans quatre études prospectives ouvertes, non contrôlées et multicentriques menées en Europe et aux USA.
Dans l'étude européenne pivot, 51 sujets atteints de déficit immunitaire primaire, âgés de 3 à 60 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 41 semaines. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 119 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à des concentrations moyennes comprises entre 7,99 et 8,25 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 1'831 perfusions de Hizentra chaque semaine.
40 des patients traités lors de l'étude principale ont été inclus dans l'étude d'extension ultérieure (âge: 4-52 ans). Ces patients ont été traités avec une dose constante d'Hizentra pour une durée de traitement allant jusqu'à 46 mois. Au total, 5405 perfusions hebdomadaires d'Hizentra ont été administrées aux patients.
Durant la période de traitement un taux résiduels d'IgG il a été possible de maintenir des concentrations moyennes d'IgG de 7.5-8.5 g/l, confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Le taux d'infections bactériennes aiguës graves (IBA) était de 0,0478 par patient et par an, avec un intervalle de confiance (IC) supérieur à 99% de 0.1252%.
Dans l'étude américaine, 49 sujets atteints de déficit immunitaire primaire, âgés de 5 à 72 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 15 mois. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 228 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à une concentration moyenne de 12,53 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 2264 perfusions de Hizentra chaque semaine.
Ultérieurement, lors l'étude d'extension américaine, un total de 21 patients (âge: 5-69 ans) préalablement traités lors de l'étude de base, ont été inclus et traités jusqu'à 87 semaines avec un dosage constant. Les patients ont reçu un total de 1735 perfusions hebdomadaires de Hizentra.
Durant de la période de traitement, il a été possible de maintenir des concentrations moyennes d'IgG de 11,71-12,76 g/l, (11.98 g/l de moyenne générale), confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Chez aucun des patients, le taux résiduels d'IgG n'est descendu en-dessous de 5 g/l durant le traitement. Le taux d'IBA était de 0,06 par patient et par an, avec un intervalle de confiance supérieure à 99% de 0,257%.
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
La sécurité d'emploi, l'efficacité et la tolérance de Hizentra chez des patients atteints de PIDC ont été évaluées dans l'étude PATH [Polyneuropathy and Treatment with Hizentra] de phase III, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles. 172 participants à l'étude traités préalablement avec des IgIV ont été randomisés dans des groupes recevant Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel par semaine, de 0,4 g/kg de poids corporel ou le placebo, et ensuite ils ont été traités pendant 24 semaines. La durée d'exposition moyenne dans le groupe sous 0,2 g/kg de poids corporel était de 118,9 jours et de 129 jours dans le groupe sous 0,4 g/kg de poids corporel (l'exposition maximale dans chaque groupe allait jusqu'à 167 jours et 166 jours respectivement). Les participants à l'étude ont utilisé en général 4 sites de perfusion simultanément (au maximum 8 sites simultanément).
Au total, 57 participants à l'étude ont reçu 1514 perfusions dans le groupe sous placebo, 57 participants à l'étude ont reçu 2007 perfusions dans le groupe sous Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel et 58 participants à l'étude ont reçu 2218 perfusions dans le groupe sous Hizentra à raison de 0,4 g/kg de poids corporel (5739 perfusions au total).
Le critère d'évaluation de l'efficacité principal était le pourcentage de participants à l'étude qui ont présenté une récidive de la PIDC (définie comme une augmentation de ≥1 point sur l'échelle INCAT ajustée (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) par rapport à la valeur initiale) ou qui ont été retirés de la phase de traitement par Hizentra pour une autre raison.
Les deux doses de Hizentra se sont avérées supérieures au placebo pour le critère d'évaluation principal de l'efficacité.
Un pourcentage significativement plus faible statistiquement de patients traités par Hizentra ont présenté une récidive de la PIDC ou ont été retirés de l'étude pour d'autres raisons: 32,8% sous 0,4 g/kg de poids corporel et 38,6% sous 0,2 g/kg de poids corporel, comparé aux 63,2% des participants à l'étude traités par placebo [p <0,001 ou p = 0,007]. Si les récidives sont considérées séparément, les taux de récidives de PIDC étaient de 19,0% pour la dose de Hizentra de 0,4 g/kg de poids corporel et de 33,3% pour la dose de Hizentra de 0,2 g/kg de poids corporel comparé à 56,1% pour le placebo (p <0,001 ou p = 0,012). Par conséquent, Hizentra a empêché des récidives pendant une période de traitement allant jusqu'à 24 semaines chez 81% et 67% respectivement des participants à l'étude dans les groupes sous 0,4 g/kg de poids corporel ou sous 0,2 g/kg de poids corporel. Dans le groupe sous placebo, aucune récidive n'est survenue chez 44% des participants à l'étude.
Le délai jusqu'à la récidive de la PIDC a été évalué et les possibilités de récidive de la PIDC correspondantes en fonction des estimations de Kaplan-Meier étaient les suivantes: placebo 58,8%; Hizentra à raison de 0,2 g/kg de poids corporel, 35,0% et Hizentra à raison de 0,4 g/kg de poids corporel, 22,4%.
Les risques relatifs (IC à 95%) pour la dose la plus faible et la plus forte comparé au placebo s'élevaient respectivement à 0,48 (0,27; 0,85) et 0,25 (0,12; 0,49).
La différence observée entre les groupes sous Hizentra à la dose de 0,2 g/kg de poids corporel et de 0,4 g/kg de poids corporel n'était pas cliniquement significative.
Les participants à l'étude sont restés stables en ce qui concerne les résultats d'efficacité (échelle INCAT, force de préhension moyenne et échelle sommaire du Medical Research Council) dans les deux groupes posologiques de Hizentra comparé au groupe sous placebo, dont les résultats s'étaient dégradés. Les participants à l'étude du groupe sous Hizentra à forte dose sont restés stables sur l'échelle Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS).
Les paramètres électrophysiologiques sont restés stables chez les participants de l'étude dans les deux groupes de dose de Hizentra.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Hizentra ont été étudiées dans les groupes d'âge pédiatriques entre 2 et 16 ans.
Hizentra a été évalué chez 10 patients pédiatriques atteints de DIP (3 enfants et 7 adolescents) dans l'étude menée aux États-Unis et chez 23 patients pédiatriques atteints de DIP (18 enfants et 5 adolescents) en Europe.
Aucune différence au niveau des réponses pharmacocinétiques, de la sécurité d'emploi et de l'efficacité n'a été établie entre les adultes et les patients pédiatriques.
Une posologie pédiatrique spécifique n'a pas été nécessaire pour atteindre les concentrations sériques d'IgG souhaitées.
À ce jour, le traitement par Hizentra des patients pédiatriques atteints de PIDC n'a pas été étudié dans des études cliniques.
Population âgée
Au niveau de la sécurité d'emploi et de l'efficacité, dans l'ensemble on n'a observé aucune différence entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients entre 18 et 65 ans. Sur les 172 patients atteints de PIDC évalués dans l'étude PATH, 34 patients traités par Hizentra étaient âgés de plus de 65 ans.

Pharmacocinétique

Après administration par voie sous-cutanée de Hizentra, les pics plasmatiques d'IgG sont atteints en 2 jours environ.
Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
Déficits immunitaires primaires
Les simulations basées sur des modèles pharmacocinétiques de population suggèrent qu'une exposition similaire d'IgG (Cmax, AUC0-14 jours, Cmin, 14 jours) est obtenue si Hizentra est administré toutes les deux semaines en utilisant le double de la dose hebdomadaire.
Ces simulations suggèrent en outre qu'une exposition comparable aux IgG est obtenue lorsque la dose d'entretien hebdomadaire de Hizentra est fractionnée en plusieurs doses (par ex. 2, 3, 5 fois par semaine ou tous les jours).
L'oubli de 2 ou 3 doses journalières dans le cadre d'une administration quotidienne continue des doses se traduit par des simulations d'une baisse du taux d'IgG sérique médian d'environ ≤4% par rapport à une administration quotidienne constante. Lorsque l'administration quotidienne des doses reprend, avec, le premier jour, l'administration ultérieure des doses oubliées en plus de la dose quotidienne, le profil de concentration médiane se rétablit dans les 2-3 jours. Cependant, si les doses oubliées ne sont pas remplacées lors de la reprise de l'administration quotidienne des doses, les taux résiduels d'IgG à l'état d'équilibre pourront être obtenus après une durée de traitement de 5 à 6 semaines.
Enfants et adolescents
Aucune différence des réponses pharmacocinétiques n'a été établie entre les participants de l'étude adultes et pédiatriques.
Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)
Dans l'étude PATH, les participants à l'étude (n = 172) ont atteints des taux résiduels durables sur une période de 24 semaines, lorsqu'ils ont reçu des doses hebdomadaires de 0,2 g/kg de poids corporel ou de 0,4 g/kg de poids corporel. Les concentrations résiduelles moyennes (ET) d'IgG après un traitement par Hizentra de 24 semaines s'élevaient dans le groupe sous 0,4 g/kg de poids corporel à 20,6 (3,24) g/l et dans le groupe sous 0,2 g/kg de poids corporel à 15,4 (3,06) g/l. Les simulations basées sur des modèles pharmacocinétiques de population dans l'étude PATH suggéraient qu'une exposition similaire aux IgG (Cmax, AUC0-14 jours, Cmin, 14 jours) est obtenue lorsque les participants à l'étude atteints de PIDC reçoivent toutes les deux semaines le double de la dose de Hizentra. Ces simulations suggèrent en outre que chez la population de patients atteints de PIDC, une exposition comparable aux IgG est par conséquent obtenue lorsque la dose d'entretien hebdomadaire de Hizentra est fractionnée en plusieurs doses plus fréquentes (2 à 7 fois par semaine).
Enfants et adolescents
À ce jour, le traitement par Hizentra des patients pédiatriques atteints de PIDC n'a pas été étudié dans des études cliniques.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel.
La sécurité de Hizentra a été testée dans plusieurs études précliniques, avec une attention particulière pour l'excipient L-proline. Les données non cliniques obtenues sur la base des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie conventionnelles n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Interférence avec des tests sérologiques
Après injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors des dosages sérologiques.
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques de recherche d'allo-anticorps contre les globules rouges (par exemple le test de Coombs), avec le comptage des réticulocytes et avec le test à l'haptoglobine.
Pour les interactions avec les vaccins à virus vivants atténués, voir le chapitre «Interactions».
Stabilité et remarques concernant le stockage
La date limite de conservation de Hizentra est indiquée sur l'étiquette et l'emballage extérieur sous la mention «EXP». Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date (EXP) imprimée sur l'emballage.
Ne pas conserver à plus de 25 °C. Ne pas congeler.
Tenir hors de la portée des enfants.
Conserver le flacon dans le blister scellé dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
Stabilité après ouverture de l'emballage
Hizentra est destiné à un usage unique. Comme la solution ne contient pas de conservateur, Hizentra doit être utilisé/perfusé dès que possible après ouverture du flacon dans le blister scellé.
Remarques concernant la manipulation
Hizentra est une solution prête à l'emploi présentée dans des flacons à usage unique.
Le médicament doit être amené à température ambiante ou corporelle avant utilisation.
La solution doit être claire et de couleur jaune pâle ou brun clair. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant des particules.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

61547 (Swissmedic).

Présentation

1× 5 ml (1 g) flacon-ampoule perforable (B)
10× 5 ml (1 g) flacon-ampoule perforable (B)
20× 5 ml (1 g) flacon-ampoule perforable (B)
1× 10 ml (2 g) flacon-ampoule perforable (B)
10× 10 ml (2 g) flacon-ampoule perforable (B)
20× 10 ml (2 g) flacon-ampoule perforable (B)
1× 20 ml (4 g) flacon-ampoule perforable (B)
10× 20 ml (4 g) flacon-ampoule perforable (B)
20× 20 ml (4 g) flacon-ampoule perforable (B)
1× 50 ml (10 g) flacon-ampoule perforable (B)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Avril 2018.

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