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Information professionnelle sur Hizentra®:CSL Behring AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe(s) actif(s)
Immunoglobuline humaine normale injectable sous-cutanée (IgSC).
Protéine plasmatique humaine dont la teneur minimale en immunoglobuline G (IgG) est de 98%.
Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs moyennes): IgG1 68%, IgG2 27%, IgG3 3%, IgG4 2%.
La teneur maximale en immunoglobuline A (IgA) est de 50 microgrammes/ml.
Excipients
L-proline, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable sous-cutanée.
1 ml de solution contient: 200 mg de protéines plasmatiques humaine dont au moins 98% d'IgG (solution à 20%).
L'osmolalité est d'environ 380 mOsmol/kg.
La solution est claire et de couleur pouvant varier du jaune pâle ou brun clair.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution chez les adultes et les enfants atteints de déficits immunitaires primaires (DIP) tels que:
·agammaglobulinémie et hypogammaglobulinémie congénitales
·déficit immunitaire commun variable
·déficit immunitaire combiné sévère et syndrome de Wiskott Aldrich
·déficits en sous-classes d'IgG avec infections récurrentes
Traitement de substitution dans le myélome ou la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie chez l'adulte et l'enfant
La dose peut être adaptée à chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique et des taux résiduels d'IgG. Les posologies suivantes sont données à titre indicatif:
La thérapie de substitution administrée par voie sous-cutanée a pour but de maintenir un taux constant d'IgG. Une dose initiale d'au moins 0,2-0,5 g/kg (1,0-2,5 ml/kg) de poids corporel peut être nécessaire. Elle peut être répartie sur plusieurs jours. La dose mensuelle pour le maintien d'un taux d'IgG stable, est de l'ordre de 0,4-0,8 g/kg (2,0-4,0 ml/kg) de poids corporel et elle est fractionnée en plus petites doses qui sont administrées à intervalles répétés (voir le chapitre «Pharmacocinétique»).
Pour les patients passant d'une administration intraveineuse à une administration sous-cutanée, la dose administrée auparavant de façon mensuelle est fractionnée en plus petites doses qui sont administrées à intervalles répétés (voir le chapitre «Pharmacocinétique»).
Les taux résiduels doivent être mesurés et évalués en tenant compte de la réponse clinique du patient. Selon la réponse clinique (par ex. le taux d'infection), un ajustement des doses et/ou de l'intervalle entre les doses peut être envisagé pour atteindre des taux résiduels plus élevés.
Posologie chez l'enfant et l'adolescent
La posologie est calculée, comme chez l'adulte, en fonction du poids corporel. Hizentra a été évalué lors de deux études cliniques chez 21 enfants âgés de 2 à 11 ans et 12 adolescents âgés de 12 à 16 ans.
Mode d'administration
Hizentra doit être administré uniquement par voie sous-cutanée.
Hizentra peut être injecté dans des sites tels que la paroi abdominale, la cuisse, le bras, et la face latérale de la hanche (voir Figure 1). Si des quantités importantes (>25 ml) de produit doivent être administrées, il est conseillé de répartir les injections sur plusieurs sites. 4 sites d'injection au maximum peuvent être utilisés simultanément.

Figure 1: Sites d'injection possibles pour Hizentra
L'administration par perfusion à domicile devrait être instaurée et initialement accompagnée et surveillée par un personnel médical. Le personnel médical devrait avoir déjà de l'expérience avec la prise en charge à domicile de patients souffrant de déficit immunitaire primaire. Le patient devra être formé à l'utilisation des pompes à perfusion, aux techniques de perfusion, à la tenue d'un carnet de traitement, à la reconnaissance des effets indésirables graves et aux mesures à suivre si ces effets se manifestent.
Débit de perfusion
Le débit de perfusion initial recommandé dépend des besoins du patient et ne doit pas dépasser 15 ml/heure/site. S'il est bien toléré, le débit de perfusion peut ensuite être augmenté progressivement jusqu'à 25 ml/heure/site.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir aussi le chapitre «Composition»).
Hyperprolinémie de type I ou II. L'hyperprolinémie est une maladie très rare qui ne touche que quelques familles dans le monde entier.
Hizentra ne doit pas être administré par voie intravasculaire.

Mises en garde et précautions

L'administration accidentelle de Hizentra par voie intraveineuse peut entraîner un état de choc chez le patient.
Le débit de perfusion recommandé à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi: Débit de perfusion» doit être respecté. Lors des premières perfusions accompagnées, les patients doivent être étroitement suivis et surveillés pour détecter tout effet indésirable éventuel survenant au cours de la perfusion et dans les 20 minutes suivant l'administration.
Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois des immunoglobulines humaines ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobulines ou lorsque le traitement a été suspendu pendant plus de huit semaines.
Les vraies réactions allergiques sont rares. Elles peuvent survenir notamment chez les patients présentant des anticorps anti-IgA. Les patients possédant des anticorps anti-IgA et chez qui l'administration d'IgG par voie sous-cutanée demeure la seule option, doivent être traités par Hizentra uniquement sous étroite surveillance médicale.
Dans de rares cas, l'administration d'immunoglobuline d'origine humaine peut induire une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à une administration antérieure d'immunoglobulines.
Les complications potentielles peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients:
·ne sont pas hypersensibles aux immunoglobulines d'origine humaine; pour cela on commencera par injecter lentement le produit (≤15 ml/heure/site);
·sont étroitement surveillés afin de détecter la survenue de tout symptôme pendant toute la durée de la perfusion et au moins 20 minutes après. Plus particulièrement et ce afin de déceler de potentiels effets indésirables, des patients qui reçoivent pour la première fois de l'immunoglobuline d'origine humaine, qui ont été préalablement traités par une autre préparation d'immunoglobuline, ou pour lesquels un long intervalle de temps s'est écoulé depuis le traitement précédent, doivent être surveillés au cours de la première perfusion et pendant l'heure qui suit.
Toute suspicion de réaction allergique ou anaphylactique exige un arrêt immédiat de l'injection. En cas d'état de choc, les traitements médicaux standards doivent être mis en œuvre.
Thromboembolie
Il existe des preuves cliniques d'une association entre l'administration d'immunoglobulines et des événements thromboemboliques tels qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire. La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thrombotiques (tels que âge avancé, hypertension, diabète sucré et antécédents de maladie vasculaires ou d'épisodes thrombotiques, risques de thromboses héréditaires ou acquis, immobilité pendant de longues périodes, hypovolémie sévère, et maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient d'indiquer aux patients quels sont les premiers symptômes des événements thromboemboliques, tels qu'essoufflement, douleur et gonflement d'un membre, déficits neurologiques centraux et douleur thoracique, et de leur conseiller de contacter leur médecin dès qu'apparaissent ces symptômes. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant d'utiliser des immunoglobulines.
Syndrome de méningite aseptique (SMA)
Des cas de SMA sont survenus lors de l'utilisation des IGIV ou des IGSC. Généralement, le syndrome survient quelques heures à 2 jours après le traitement par immunoglobulines. Le SMA se caractérise par les signes et symptômes suivants: maux de tête sévères, raideur de la nuque, somnolence, fièvre, photophobie, nausée et vomissement. Les patients présentant des signes et symptômes du SMA doivent faire l'objet d'un examen neurologique approfondi, incluant des examens du liquide céphalo rachidien (LCR), afin d'écarter toute autre cause d'une méningite. L'interruption du traitement par immunoglobulines conduit à la rémission du SMA en l'espace de quelques jours et sans laisser de séquelles.
Information concernant la prévention du risque de transmission d'agents infectieux
Les mesures habituelles de prévention des infections induites par l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres agents pathogènes.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces contre les virus à enveloppes tels que le VIH, le VHB et le VHC, ainsi que les virus non enveloppés tels que le VHA et parvovirus B19.
L'expérience clinique montre que la transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19 par des immunoglobulines est inexistante. De plus on admet que les anticorps présents contribuent fortement à la sécurité virale.
Il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro du lot du médicament à chaque administration d'Hizentra à un patient, afin de conserver un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Interactions

Vaccins à virus vivants atténués
L'administration d'immunoglobulines peut limiter, pour une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivants atténués, comme les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette diminution d'efficacité peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler les taux d'anticorps chez les patients ayant été vaccinés contre la rougeole.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques contrôlées concernant l'administration d'Hizentra chez la femme enceinte ou allaitante, c'est pourquoi ce médicament doit être administré avec précaution au cours de la grossesse et de l'allaitement.
La longue expérience clinique acquise dans le domaine des immunoglobulines ne suggère aucun effet délétère sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ou sur le nouveau-né.
La poursuite du traitement chez la femme enceinte est important afin d'assurer la mise en place d'une immunité passive chez le nouveau-né.
Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à la transmission d'anticorps protecteurs au nouveau-né.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune indication ne suggère que l'administration d'immunoglobulines diminue l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Lors de l'administration sous-cutanée d'immunoglobulines d'origine humaine des réactions indésirables de type frissons, céphalée, fièvre, vomissement, réactions allergiques, nausée, arthralgie, hypotension artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.
Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.
Parmi les réactions locales observées aux sites de perfusion figurent: gonflement, douleur, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymose et éruption cutanée.
Effets indésirables (EI) dans des études cliniques avec Hizentra:
Les effets indésirables (EI) ont été recueillis dans le cadre d'une étude de phase I menée chez des sujets sains (n=28) et de quatre études de phase III menées chez des patients atteints de déficit immunitaire primaire (n=100) et traités par Hizentra. Les EI rapportés au cours de ces trois études cliniques sont résumés et présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et par fréquence.
La fréquence par perfusion a été évaluée selon les critères suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100) et rare (≥1/10'000 à <1/1'000).

Classes de systèmes d'organes MedDRA

Terme préféré selon MedDRA et catégorie de fréquence des EI

Très fréquent
(>1/10)

Fréquent
(>1/100 à <1/10)

Occasionnel
(>1/1'000) à <1/100

Rare
(>1/10'000 à <1/1'000)

Infections et affections parasitaires

 

 

 

rhinopharyngite

Affections du système immunitaire

 

 

 

hypersensibilité

Affections du système nerveux

 

céphalées

 

vertiges, migraine, hyperactivité psychomotrice, somnolence

Affections cardiaques

 

 

 

tachycardie

Affections vasculaires

 

 

 

hématome, bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

toux

Affections gastro-intestinales

 

 

vomissements

gêne abdominale, distension abdominale, douleurs abdominales, diarrhée, nausées

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

 

 

prurit

dermatite de contact, érythème, éruptions cutanées, urticaire

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses

 

 

 

arthralgie, lombalgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques, myalgie, cervicalgie, douleurs aux extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

 

hématurie

Affections générales et anomalies au site d'administration

réactions locales au site d'injection/de perfusion (enflure, douleur, rougeurs, durcissement, échauffement local, démangeaisons, hématome et éruptions cutanées)

 

fatigue, douleurs

douleurs thoraciques, frissons, sensation de froid, hypothermie, symptômes grippaux, malaise, fièvre

Analyses

 

 

 

augmentation de l'aldolase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, augmentation de la tension artérielle, élévation de la température corporelle, perte de poids

Lésions, intoxications et complications suite à des interventions

 

 

 

contusion

Effets indésirables suite à la mise sur le marché d'Hizentra (de fréquence inconnue car issus d'annonces spontanées):

Classes de systèmes d'organes MedDRA

Terme préféré selon MedDRA et catégorie de fréquence des EI

Cas isolés

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité et réaction anaphylactique, (y compris urticaire, gonflement des yeux, des lèvres et de la langue, rougeurs, hypertonie, hypotonie, détresse respiratoire, sensation de rétrécissement de la gorge, souffle court, œdème pharyngé, éruptions cutanées accompagnées de démangeaisons, visage gonflé, prurit généralisé, gêne thoracique, bouffées de chaleur, transpiration

Affections du système nerveux

SMA (y compris syndrome de méningite aseptique et symptômes tels que raideur du cou, maux de tête, fièvre, sensibilité à la lumière, nausées et vomissements), léthargie, frissons, sensation douloureuse de brûlure

Affections vasculaires

thromboembolies (y compris embolie pulmonaire, thrombose des veines profondes, accidents ischémiques transitoires, embolie, cécité passagère, accident vasculaire cérébral, hémiplégie et hémiparésie)

Affections générales et anomalies au site d'administration

asthénie, ulcère au site d'injection

Informations sur la sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».

Surdosage

Les conséquences d'un surdosage ne sont pas connues.

Propriétés/Effets

Code ATC: J06BA01
Classe pharmacothérapeutique: antisérums et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales pour administration extravasculaire.
Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
L'immunoglobuline humaine contient principalement de l'immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.
Hizentra contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Hizentra est préparé à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1000 donneurs. La répartition des sous-classes d'immunoglobulines G est étroitement proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener des taux anormalement bas d'immunoglobulines G à des valeurs normales.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité de Hizentra pour le traitement des déficits immunitaires primaires ont été évaluées dans quatre études prospectives ouvertes, non contrôlées et multicentriques menées en Europe et aux USA.
Dans l'étude européenne pivot, 51 sujets atteints de déficit immunitaire primaire, âgés de 3 à 60 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 41 semaines. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 119 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à des concentrations moyennes comprises entre 7,99 et 8,25 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 1'831 perfusions de Hizentra chaque semaine.
40 des patients traités lors de l'étude principale ont été inclus dans l'étude d'extension ultérieure (âge: 4-52 ans). Ces patients ont été traités avec une dose constante d'Hizentra pour une durée de traitement allant jusqu'à 46 mois. Au total, 5405 perfusions hebdomadaires d'Hizentra ont été administrées aux patients.
Durant la période de traitement un taux résiduels d'IgG il a été possible de maintenir des concentrations moyennes d'IgG de 7.5-8.5 g/l, confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Le taux d'infections bactériennes aiguës graves (IBA) était de 0,0478 par patient et par an, avec un intervalle de confiance supérieur à 99% de 0.1252%.
Dans l'étude américaine, 49 sujets atteints de déficit immunitaire primaire, âgés de 5 à 72 ans, ont été traités par Hizentra pendant une période allant jusqu'à 15 mois. La dose moyenne administrée chaque semaine était de 228 mg/kg de poids corporel. Ainsi, il a été possible de maintenir des taux résiduels d'IgG à une concentration moyenne de 12,53 g/l tout au long de la durée du traitement. Les sujets ont reçu au total 2264 perfusions de Hizentra chaque semaine.
Ultérieurement, lors l'étude d'extension américaine, un total de 21 patients (âge: 5-69 ans) préalablement traités lors de l'étude de base, ont été inclus et traités jusqu'à 87 semaines avec un dosage constant. Les patients ont reçu un total de 1735 perfusions hebdomadaires de Hizentra.
Durant de la période de traitement, il a été possible de maintenir des concentrations moyennes d'IgG de 11,71-12,76 g/l, (11.98 g/l de moyenne générale), confirmant ainsi les résultats de l'étude principale. Chez aucun des patients, le taux résiduels d'IgG n'est descendu en-dessous de 5 g/l durant le traitement. Le taux d'IBA était de 0,06 par patient et par an, avec un intervalle de confiance supérieure à 99% de 0,257%.

Pharmacocinétique

Après administration par voie sous-cutanée de Hizentra, les pics plasmatiques d'IgG sont atteints en 2 jours environ.
Les simulations basées sur des modèles pharmacocinétiques de population suggèrent qu'une exposition similaire d'IgG (Cmax, AUC0-14 jours, Cmin, 14 jours) est obtenue si Hizentra est administré toutes les deux semaines en utilisant le double de la dose hebdomadaire.
Ces simulations suggèrent en outre qu'une exposition comparable aux IgG est obtenue lorsque la dose d'entretien hebdomadaire de Hizentra est fractionnée en plusieurs doses (par ex. 2, 3, 5 fois par semaine ou tous les jours).
L'oubli de 2 ou 3 doses journalières dans le cadre d'une administration quotidienne continue des doses se traduit par des simulations d'une baisse du taux d'IgG sérique médian d'environ ≤4% par rapport à une administration quotidienne constante. Lorsque l'administration quotidienne des doses reprend, avec, le premier jour, l'administration ultérieure des doses oubliées en plus de la dose quotidienne, le profil de concentration médiane se rétablit dans les 2-3 jours. Cependant, si les doses oubliées ne sont pas remplacées lors de la reprise de l'administration quotidienne des doses, les taux résiduels d'IgG à l'état d'équilibre pourront être obtenus après une durée de traitement de 5 à 6 semaines.
Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. La L-proline est un acide aminé physiologique non essentiel.
La sécurité de Hizentra a été testée dans plusieurs études précliniques, avec une attention particulière pour l'excipient L-proline. Les données non cliniques obtenues sur la base des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie conventionnelles n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Interférence avec des tests sérologiques
Après injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors des dosages sérologiques.
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D, peut interférer avec certains tests sérologiques de recherche d'allo-anticorps contre les globules rouges (par exemple le test de Coombs), avec le comptage des réticulocytes et avec le test à l'haptoglobine.
Pour les interactions avec les vaccins à virus vivants atténués, voir le chapitre «Interactions».
Stabilité et remarques concernant le stockage
La date limite de conservation de Hizentra est indiquée sur l'étiquette et l'emballage extérieur sous la mention «EXP». Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date (EXP) imprimée sur l'emballage.
Ne pas conserver à plus de 25 °C. Ne pas congeler.
Tenir hors de la portée des enfants.
Conserver le flacon/la seringue préremplie dans le blister scellé dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
Stabilité après ouverture de l'emballage
Hizentra est destiné à un usage unique. Comme la solution ne contient pas de conservateur, Hizentra doit être utilisé/perfusé dès que possible après ouverture du flacon/de la seringue préremplie dans le blister scellé.
Remarques concernant la manipulation
Hizentra est une solution prête à l'emploi présentée dans des flacons à usage unique/dans les seringues préremplies.
Le médicament doit être amené à température ambiante ou corporelle avant utilisation.
La solution doit être claire et de couleur jaune pâle ou brun clair. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant des particules.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

61547, 66410 (Swissmedic).

Présentation

1× 5 ml (1 g) flacon-ampoule perforable (B)
10× 5 ml (1 g) flacon-ampoule perforable (B)
20× 5 ml (1 g) flacon-ampoule perforable (B)
1× 10 ml (2 g) flacon-ampoule perforable (B)
10× 10 ml (2 g) flacon-ampoule perforable (B)
20× 10 ml (2 g) flacon-ampoule perforable (B)
1× 20 ml (4 g) flacon-ampoule perforable (B)
10× 20 ml (4 g) flacon-ampoule perforable (B)
20× 20 ml (4 g) flacon-ampoule perforable (B)
1× 50 ml (10 g) flacon-ampoule perforable (B)
1× 5 ml (1 g) Seringue préremplie (B)
1× 10 ml (2 g) Seringue préremplie (B)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Avril 2017.

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