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Information professionnelle sur Tresiba®:Novo Nordisk Pharma AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Insuline dégludec fabriquée par génie génétique à l'aide d'ADN recombinant dans Saccharomyces cerevisiae.
Excipients: Glycérol, acétate de zinc, eau pour préparations injectables. Agents conservateurs: métacresol 1.72 mg/ml, phénol 1.50 mg/ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Tresiba est une solution pour injection limpide, incolore et neutre.
Tresiba 100 U/ml:
1 ml de solution contient 100 unités d’insuline dégludec (équivalent à 3.66 mg d’insuline dégludec anhydre et exempte de sel). Un stylo prérempli ou une cartouche contiennent 3 ml, ce qui correspond à 300 unités.
Tresiba 200 U/ml:
1 ml de solution contient 200 unités d’insuline dégludec (équivalent à 7.32 mg d’insuline dégludec anhydre et exempte de sel). Un stylo prérempli contient 3 ml, ce qui correspond à 600 unités.

Indications/Possibilités d’emploi

Diabète de type 1 des adultes, des adolescents et des enfants à partir de 1 an.
Diabète de type 2 des adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Tresiba est une insuline basale destinée à l'administration sous-cutanée une fois par jour.
La teneur en insuline des analogues de l’insuline, y compris l’insuline dégludec, est exprimée en unités (U). Une unité d’insuline dégludec correspond à 1 unité internationale (UI) d’insuline humaine et à une unité de tous les autres analogues de l'insuline.
Chez les patients ayant un diabète de type 2, Tresiba peut être administré seul, en association avec des antidiabétiques oraux (ADO) ou en association avec une insuline en bolus.
Chez les patients ayant un diabète de type 1, Tresiba doit être associé à une insuline d’action courte/rapide afin de couvrir les besoins en insuline lors des repas.
La posologie de Tresiba doit être adaptée individuellement, en fonction des besoins du patient. Il est recommandé d’optimiser le contrôle glycémique en ajustant la dose d’insuline en fonction de la glycémie à jeun.
Comme pour toutes les insulines, un ajustement de la dose peut être nécessaire si le patient augmente son activité physique, modifie son régime alimentaire habituel ou en cas de maladie concomitante.
Initiation de la thérapie avec Tresiba
Chez les patients atteints de diabète de type 2, la dose initiale recommandée est de 10 unités de Tresiba par jour. Ensuite, la dose doit être adaptée individuellement.
Chez les patients atteints du diabète de type 1, Tresiba doit être administré une fois par jour avec une insuline prandiale. La dose doit être adaptée individuellement.
En remplacement d’autres insulines
Chez les patients atteints de diabète de type 2 sous une insuline basale, basal-bolus, mixte ou un traitement à l'insuline à mélanger soi-même, le passage de l’insuline basale à Tresiba peut se faire à dose égale, puis la dose doit être ajustée individuellement.
Chez la plupart des patients atteints de diabète de type 1, le passage de l’insuline basale à Tresiba peut se faire à dose égale, puis la dose doit être ajustée individuellement. Chez les patients atteints de diabète de type 1, précédemment traités par une insuline basale administrée deux fois par jour ou chez qui le taux de HbA1c est <8,0% au moment du changement de traitement, la dose de Tresiba sera déterminée individuellement. Une réduction de la dose doit être envisagée, et la dose doit être ensuite ajustée en fonction de la réponse glycémique. Comme pour toutes les insulines, il est recommandé de surveiller étroitement la glycémie lors du changement de traitement et durant les semaines d'après. Il pourra être nécessaire d’ajuster les doses et les horaires d’administration des insulines d’action courte ou d’action rapide ou des autres traitements antidiabétiques concomitants.
Moment d'administration
Tresiba est administré une fois par jour, si possible toujours à la même heure. Tresiba possède une vitesse d’absorption lente et régulière, ce qui entraîne une faible variabilité de l’effet hypoglycémiant. C’est pourquoi, dans les cas où une dose a été oubliée ou le moment habituel de l’injection ne peut pas être respecté, la dose peut être administrée à un autre moment. Ensuite, il faut revenir à l’horaire habituel d'administration quotidien. Un minimum de 8 heures entre les injections doit toutefois toujours être respecté.
Instructions spéciales pour le dosage
Sujets âgés (≥65 ans)
Tresiba peut être utilisé chez les sujets âgés. Il est nécessaire d’intensifier la surveillance glycémique et d’ajuster la dose d’insuline de façon individuelle (voir sous «Pharmacocinétique»).
Patients atteints de troubles rénaux et hépatiques
Tresiba peut être utilisé chez les sujets atteints de troubles rénaux et hépatiques. Il est nécessaire d’intensifier la surveillance glycémique et d’ajuster la dose d’insuline de façon individuelle (voir sous «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
Tresiba peut être utilisé chez les adolescents et les enfants présentant un diabète de type 1 à partir de 1 an (voir sous «Propriétés/Effets»). Lors du passage d’une insuline basale à Tresiba, il faut envisager une réduction de la dose de l’insuline basale et de l’insuline en bolus sur une base individuelle, afin de minimiser le risque d’hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»). Tresiba n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents présentant un diabète de type 2.
Mode d’emploi
Tresiba est destiné uniquement à l’administration sous-cutanée.
Tresiba ne doit pas être administré par voie intraveineuse, car cela peut provoquer des hypoglycémies sévères.
Tresiba ne doit pas être administré par voie intramusculaire, car cela peut modifier l'absorption.
Tresiba ne doit pas être dilué ou mélangée à d'autres insulines.
Tresiba ne doit pas être utilisé dans les pompes à perfusion d’insuline.
Tresiba est administré par voie sous-cutanée par injection dans la cuisse, le haut du bras ou la paroi abdominale. Le site d’injection devrait être changé pour chaque injection au sein d’une même région du corps, afin de diminuer le risque de lipodystrophie.
Tresiba 100 unités/ml et Tresiba 200 unités/ml
Tresiba est disponible en deux concentrations. Dans les deux cas, la dose nécessaire est sélectionnée en unités. Cependant, les paliers de doses sont différents pour les deux concentrations de Tresiba.
·Avec Tresiba 100 unités/ml, il est possible d’administrer une dose de 1 à 80 unités par injection, par paliers de 1 unité.
·Avec Tresiba 200 unités/ml, il est possible d’administrer une dose de 2 à 160 unités par injection, par paliers de 2 unités. Le volume injecté est alors diminué de moitié comparé au volume injecté avec les insulines basales concentrées à 100 unités/ml.
L’affichage de la dose indique le nombre d’unités indépendamment de la concentration et aucune conversion de dose ne doit être effectuée en cas de changement de la concentration administrée à un patient.
Tresiba FlexTouch® est un stylo prérempli conçu pour être utilisé avec les aiguilles d’injection NovoFine® ou NovoTwist®.
Tresiba FlexTouch® 100 U/ml fournit de 1 à 80 unités par paliers de 1 unité.
Tresiba FlexTouch® 200 U/ml fournit de 2 à 160 unités par paliers de 2 unités. Une notice d’emballage avec des indications détaillées sur l’emploi est jointe à Tresiba FlexTouch®; celles-ci doivent être respectées.
Tresiba Penfill® est destiné à l'emploi avec les appareils d'injection de Novo Nordisk et les aiguilles d’injection NovoFine® ou NovoTwist®.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Hypoglycémie
Pour le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie légère ou sévère. Celle-ci peut atténuer la capacité de concentration, et est notamment susceptible de compromettre la sécurité du patient lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors d’un changement de préparation ou de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors d’un métabolisme mal ou non équilibré, pouvant causer de fortes fluctuations de la glycémie, entre autres une hypoglycémie. Il faut rappeler au patient que la consommation d’alcool accroît encore ce risque (par inhibition de la gluconéogenèse hépatique). En outre, les patients ayant déjà été atteints d’hypoglycémie sévère présentent un risque accru de récidive. Afin que le patient soit en mesure de prévenir suffisamment tôt une hypoglycémie, il y a lieu de lui recommander de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou un équivalent. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
Comme pour les autres insulines basales, l’effet prolongé peut retarder la récupération après une hypoglycémie.
Les maladies concomitantes, en particulier les infections et la fièvre, augmentent généralement les besoins en insuline. Les maladies concomitantes des reins, du foie ou les maladies qui affectent les surrénales, l’hypophyse ou la glande thyroïde peuvent nécessiter des modifications de la dose d’insuline.
Chez les enfants en particulier, il faut être attentif au fait que la dose d’insuline (surtout en cas de traitement basal-bolus), doit être adaptée à la prise de nourriture et aux activités physiques, afin de minimiser le risque d’hypoglycémie.
Chez les patients présentant un état métabolique nettement amélioré (p.ex. en raison d’une insulinothérapie intensifiée) ou après le passage de l’insuline animale à l’insuline humaine, ainsi que parfois lors d’un autre changement de préparation, certains ou tous les symptômes annonciateurs de l’hypoglycémie peuvent dans certaines circonstances rester silencieux. Ces patients doivent être prévenus de ce problème (voir également sous «Effets indésirables»).
Chez les patients présentant un diabète depuis longtemps, les symptômes d’alerte habituels pourraient disparaître.
Les bêta-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d'alerte habituels de l'hypoglycémie. La consommation de marijuana peut éventuellement provoquer une aggravation de la tolérance au glucose (d'autres substances illégales n'ont pas été testées) (autres interactions, voir sous «Interactions»).
Coma hyperglycémique/acidocétose diabétique
Lors d’hyperglycémies sévères, il est recommandé d’administrer des insulines à action rapide. Une posologie insuffisante ou un arrêt du traitement chez les patients qui doivent recevoir de l’insuline peuvent entraîner une hyperglycémie et potentiellement une acidocétose diabétique. De plus, les maladies concomitantes, en particulier les infections, peuvent entraîner une hyperglycémie et, de ce fait, augmenter les besoins en insuline.
Les premiers symptômes d'une hyperglycémie se développent habituellement lentement, en quelques heures ou quelques jours. En font partie une sensation de soif, de grandes quantités d'urine, une perte d'appétit, de la fatigue, une obnubilation, des nausées, des vomissements, une sécheresse buccale, une peau rouge et sèche et une odeur acétonique de l’haleine. Les autres causes possibles sont les suivantes: erreurs diététiques, omission ou réduction des injections d’insuline. Il faut indiquer au patient de consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d’une hyperglycémie. Les réactions hyperglycémiques non traitées peuvent entraîner une perte de connaissance, un coma ou la mort.
Information des patients au sujet du diabète sucré
L'insulinothérapie nécessite en principe l'aptitude du patient à gérer le diabète d'une façon indépendante, comme la surveillance de la glycémie, l'apprentissage de la technique d'injection et des mesures appropriées dans les situations métaboliques d'hypoglycémie et d'hyperglycémie. Les patients doivent être formés afin que ces mesures soient mises en œuvre de manière indépendante. Ils doivent également être informés sur la façon de se comporter dans les situations d'urgence, qui peuvent résulter de l'insuffisance des doses d'insuline ou d'une omission, ou encore accidentellement de l'administration de doses élevées d'insuline, d'un apport alimentaire insuffisant ou d'un repas manqué (voir également sous «Moment d'administration»).
Le traitement à l'insuline nécessite une surveillance constante quant à une éventuelle hypoglycémie ou hyperglycémie. Les patients et leurs proches doivent connaître les mesures correctives indiquées lors d'un cas ou d'un soupçon d'hyper- ou d'hypoglycémie, et quand un médecin doit être informé.
Lors d'un contrôle insuffisant de la glycémie ou d'une tendance à des épisodes hyperglycémiques ou hypoglycémiques, le respect du traitement prescrit pour le patient, des sites d'injection choisis et de la technique d'injection appropriée, la manipulation du FlexTouch® et du Penfill® et tous les autres facteurs relatifs au problème doivent être pris en considération avant d'envisager un ajustement de la dose.
En remplacement d’autres insulines
En cas de changement de type, de marque ou de fabricant d’insuline, le patient devra faire l’objet d’un suivi médical, et un changement de posologie pourra être nécessaire (voir également sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Association de la pioglitazone et d’insulines
Dans le cadre de l'association de pioglitazone et d'insuline, des cas d'insuffisance cardiaque ont été signalés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour le développement d'une insuffisance cardiaque. Il convient de garder cela à l'esprit lorsqu'un traitement combiné avec la pioglitazone et des préparations d'insuline est envisagé. Lorsque l'association est utilisée, les patients devraient faire l'objet d'une surveillance quant à des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque, d'une prise de poids et d'œdèmes. La pioglitazone doit être interrompue en cas d'apparition de signes de détérioration de la fonction cardiaque.
Prévention des erreurs de médication
Les patients doivent avoir pour consigne de toujours vérifier l’étiquette de l’insuline avant chaque injection afin d’éviter les confusions accidentelles entre les deux dosages de Tresiba ainsi qu’avec les autres préparations d’insuline.
Les patients doivent contrôler visuellement le nombre d’unités sélectionnées sur l’affichage de la dose du stylo. Pour pouvoir réaliser eux-mêmes leurs injections, les patients doivent donc être en mesure de lire l’affichage de la dose du stylo. Les patients aveugles ou malvoyants doivent avoir pour consigne de toujours demander l’aide d’une autre personne ayant une bonne vue et formée à l’utilisation du dispositif injecteur d’insuline.
L’utilisation d’insuline peut entraîner la formation d’anticorps contre l’insuline. Dans de rares cas, la présence de tels anticorps peut nécessiter une adaptation de la dose d’insuline.

Interactions

Certains médicaments peuvent influencer le métabolisme du glucose.
1. Le besoin en insuline peut être réduit en présence de substances qui améliorent l’efficacité de l’insuline (en augmentant la sensibilité à l’insuline), qui stimulent la sécrétion insulinique, qui inhibent la gluconéogenèse hépatique ou qui modifient l’absorption intestinale du glucose. En présence d’une quantité inchangée d’insuline, il existe de ce fait un risque accru d’hypoglycémie en cas de prise simultanée de:
antidiabétiques oraux; agonistes du récepteur du GLP-1; inhibiteurs de l'ECA (p.ex. captopril et énalapril); antiarythmiques tels que le disopyramide; alpha-bloquants et clonidine; inhibiteurs de la recapture de la sérotonine; fenfluramine; IMAO; antidépresseurs tricycliques; salicylates et (rarement) autres AINS; fibrates; tétracyclines; pentamidine (hypoglycémie; parfois suivie d'une hyperglycémie); antimalariens (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfonamides (p.ex. cotrimoxazol); cimétidine et ranitidine.
2. Le besoin en insuline peut être augmenté lors de l’utilisation des substances ou groupes de substances suivants:
contraceptifs oraux et autres composés oestrogéniques ou progestatifs; corticostéroïdes et ACTH; hormone de croissance (somatotropine); danazol; hormones thyroïdiennes; sympathicomimétiques (particulièrement les agonistes bêta2-sympathico-mimétiques tels que ritodrine, salbutamol, terbutaline, mais également certains sympathicomimétiques alpha-sélectifs ainsi que non sélectifs comme épinéphrine); diazoxide; acide nicotinique et ses dérivés; chlorpromazine (surtout à doses élevées) et autres dérivés de la phénothiazine; diurétiques (p.ex. diurétiques à base de thiazide, d'indapamide et de furosémide); substances antirétrovirales; substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), antipsychotiques atypiques.
3. L’efficacité de l’insuline peut être accrue ou réduite, en fonction de la dose, lors de l’utilisation des substances suivantes:
dérivés de lanréotide, dérivés d’octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).
Les bêta-bloquants peuvent aggraver l’insulinorésistance, mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d’alerte de l’hypoglycémie.
L'alcool peut intensifier ou réduire l'effet hypoglycémiant de l'insuline.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de Tresiba chez la femme enceinte. C'est pourquoi Tresiba ne devrait pas être utilisé durant la grossesse.
Les études sur la reproduction animale n'ont mis en évidence aucune différence entre l'insuline dégludec et l'insuline humaine en termes d'embryotoxicité ou d'effets tératogènes (voir sous «Données précliniques»).
Chez la femme enceinte diabétique, il est généralement recommandé d’intensifier le contrôle glycémique et la surveillance tout au long de la grossesse ainsi qu’en cas de projet de grossesse. Les besoins en insuline diminuent habituellement au cours du premier trimestre puis augmentent au cours des deuxième et troisième trimestres. Après l’accouchement, les besoins en insuline reviennent généralement rapidement au niveau antérieur à la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de Tresiba chez la femme qui allaite. Chez les rats, l'insuline dégludec a été détectée dans le lait maternel, toutefois à des concentrations inférieures à celles dans le plasma.
On ignore si l’insuline dégludec passe également dans le lait maternel humain. C'est pourquoi Tresiba ne devrait pas être utilisé par des femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les capacités de concentration et de réaction du patient pourraient être altérées suite à une hypoglycémie. Ceci peut constituer un risque dans les situations où ces facultés sont indispensables (par exemple la conduite automobile ou l’utilisation de machines).
Les patients doivent en être informés afin qu'ils soient capables de prendre des mesures pour éviter l'hypoglycémie pendant la conduite. Ceci est particulièrement important chez ceux qui ont une conscience réduite ou absente des signes avant-coureurs de l'hypoglycémie ou ont de fréquents épisodes d'hypoglycémie.

Effets indésirables

Tresiba a été testé dans le programme de développement clinique chez plus de 5'600 patients.
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors du traitement est l’hypoglycémie.
Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont issus des données des études cliniques et rassemblés selon la classe de systèmes d’organes MedDRA. Les fréquences des effets indésirables ont été définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1’000 à <1/100), rares (≥1/10’000 à <1/1’000) et très rares (<1/10’000).

Troubles du système immunitaire

Rare – hypersensibilité

Rare – urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent – hypoglycémie

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnel – lipodystrophie

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration

Fréquent – réactions au site d’injection

Occasionnel – œdèmes périphériques

Description de certains effets indésirables
Affections du système immunitaire
Rares – réactions allergiques, urticaire
Sous les préparations d'insuline, des réactions allergiques peuvent survenir. Les réactions allergiques de type immédiat dues soit à l'insuline elle-même, soit à l'un des excipients, sont potentiellement mortelles.
Des cas d'hypersensibilité (qui se traduisent par un gonflement de la langue et des lèvres, des cas de diarrhée, des nausées, de la fatigue et des démangeaisons) et de l'urticaire ont rarement été rapportés en association avec Tresiba.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent – hypoglycémie (93.0%-99.4% chez des patients diabetiques de type 1, 17.3%-81.9% chez des patients diabetiques de type 2)
Une hypoglycémie peut survenir lorsque la dose d’insuline est trop importante par rapport aux besoins insuliniques. Les hypoglycémies sévères peuvent provoquer une perte de conscience et/ou des convulsions et des troubles passagers ou durables des fonctions cérébrales, ou même le décès. Les symptômes de l’hypoglycémie surviennent habituellement de manière soudaine. Ces symptômes sont: sueurs froides, pâleur et froideur cutanées, fatigue, nervosité ou tremblements, anxiété, asthénie ou faiblesse inhabituelles, confusion mentale, difficultés de concentration, obnubilation, sensation de faim excessive, troubles visuels, maux de tête, nausées et palpitations.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquent – réactions au site d’injection
Des réactions au site d’injection (y compris hématomes au site d’injection, douleurs, hémorragies, érythèmes, nodules, gonflements, décoloration, prurit et chaleur) sont apparues chez des patients traités avec Tresiba. Ces réactions sont habituellement légères et transitoires et disparaissent généralement lors de la poursuite du traitement.
Occasionnel – lipodystrophie
Une lipodystrophie (notamment lipohypertrophie, lipoatrophie) peut survenir au niveau du site d’injection. Le fait de changer de site d'injection au sein de la région d’injection peut aider à réduire le risque d'apparition de ces réactions.
Patients pédiatriques
Les propriétés pharmacocinétiques de Tresiba ont été étudiées chez les enfants à partir de 8 ans et chez les adolescents jusqu’à 18 ans (voir plus bas sous «Pharmacocinétique»). La sécurité et l’efficacité ont été démontrées au cours d’une étude à long terme chez des enfants entre 1 et 18 ans (voir sous «Propriétés/Effets»). La fréquence, le type et le degré de gravité des effets indésirables dans la population pédiatrique ne diffèrent pas de l’expérience de la population diabétique dans son ensemble.
Autres groupes particuliers de patients
Les résultats d'études cliniques ne montrent aucune différence en termes de fréquence, de type et de sévérité des effets secondaires entre les personnes âgées et les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et l'ensemble de la population.

Surdosage

On ne peut définir aucun surdosage spécifique. Lorsque la dose dépasse les besoins du patient (si le patient reçoit plus d'insuline que ce dont il a besoin), une hypoglycémie peut apparaître progressivement (voir sous «Mises en garde et précautions»).
·Les épisodes hypoglycémiques modérés peuvent être traités par l'administration par voie orale de glucose ou d'autres aliments contenant du sucre. Il est recommandé aux diabétiques d'avoir toujours sur soi des produits contenant du glucose.
·Les épisodes d’hypoglycémie sévère, au cours desquels le patient n’est pas capable de se traiter lui-même, peuvent être traités par administration intramusculaire ou sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) par une personne formée ou par administration intraveineuse de glucose par le personnel médical. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, du glucose devra être administré par voie intraveineuse. Dès que le patient a repris connaissance, il est recommandé de lui administrer des hydrates de carbone par voie orale, afin de prévenir une rechute.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10AE06
Mécanisme d'action
L’insuline dégludec se lie spécifiquement au récepteur de l’insuline humaine et a donc les mêmes effets pharmacologiques que l’insuline humaine.
L’effet hypoglycémiant de l’insuline dégludec est dû à la liaison de l’insuline aux récepteurs de l'insuline des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l’assimilation du glucose, et à l’inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.
Pharmacodynamie
Tresiba est une insuline basale qui forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée, ce qui entraîne un dépôt à partir duquel l’insuline dégludec est lentement absorbée en continu dans la circulation, avec pour résultat un effet hypoglycémiant stable et plat de l'insuline dégludec (voir Figure 1). Sur une période de 24 heures, avec un traitement une fois par jour, l’effet hypoglycémiant de Tresiba était réparti de manière égale entre les 12 premières heures et les 12 heures suivantes (AUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,total,SS = 0.5).

Figure 1: Taux moyen de perfusion de glucose (GIR) – Insuline dégludec à l'état d’équilibre (steady-state SS) lors de diabète de type 2
La durée d'action de Tresiba dans l’intervalle de doses thérapeutiques est supérieure à 42 heures (étude de clamp de glucose).
L'état d’équilibre est atteint 2 à 3 jours après la première dose administrée.
L’effet hypoglycémiant de l’insuline dégludec à l’état d’équilibre montre une variabilité d’un jour à l’autre plus faible en termes de coefficients de variation (CV) de l’effet hypoglycémiant durant l'intervalle entre les doses avec un CV% pour l’AUCGIR,τ,SS de 20% pour l’insuline dégludec et de 82% pour l’insuline glargine.
L'effet hypoglycémiant de Tresiba augmente linéairement avec la dose.
L’effet hypoglycémiant est comparable pour Tresiba 100 unités/ml et 200 unités/ml après l’administration d’une même dose des deux produits.
Il n'existe aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacodynamique de Tresiba entre les sujets adultes âgés et plus jeunes.
Efficacité et sécurité clinique
Neuf études cliniques multi-nationales, randomisées, contrôlées, en ouvert, en parallèle, «treat-to-target» d’une durée de 26 ou 52 semaines ont été menées, exposant à Tresiba une fois par jour un total de 3'815 patients (1'102 ayant un diabète de type 1 et 2'713 un diabète de type 2).
Tresiba a été testé chez des patients atteints de diabète de type 1 (tableau 3), chez des patients n’ayant jamais reçu d’insuline (initiation de l'insuline lors de diabète de type 2, tableau 4) et chez des patients sous insuline (intensification de l'insuline lors de diabète de type 2, tableau 5). La non-infériorité concernant la baisse du taux de l’HbA1c entre le début de l'étude et la fin de l'étude a été confirmée dans toutes les études par rapport aux insulines de comparaison. Dans une méta-analyse prospective avec des patients avec un diabète de type 1 et un diabète de type 2, Tresiba était supérieur en termes de diminution du nombre d’épisodes d’hypoglycémie confirmée apparaissant sous traitement (s’expliquant par un bénéfice dans le diabète de type 2, voir le tableau 2) et d’épisodes d’hypoglycémie nocturne confirmée.
Tableau 2: Résultats de la méta-analyse sur l’hypoglycémie

 

Hypoglycémies confirméesa

Rapport du risque estimé (insuline dégludec/insuline glargine)

Total

Nocturne

Diabète de type 1 + diabète de type 2 (poolés)

0.91*

0.74*

Phase d'entretienb

0.84*

0.68*

Sujets âgés ≥65 ans

0.82

0.65*

Diabète de type 1

1.10

0.83

Phase d'entretienb

1.02

0.75*

Diabète de type 2

0.83*

0.68*

Phase d'entretienb

0.75*

0.62*

Insuline basale seule chez des patients n’ayant jamais reçu d’insuline

0.83*

0.64*

* Statistiquement significatif.
a L’hypoglycémie confirmée était définie comme un épisode confirmé par une glycémie plasmatique <3.1 mmol/l ou par la nécessité d’aide au patient par une tierce personne. L’hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin.
b Episodes à partir de la 16e semaine.
Tableau 3: Résultats d'études sur le diabète de type 1

52 semaines de traitement

26 semaines de traitement

Tresiba1

Insuline glargine1

Tresiba1

Insuline détémir1

N

472

157

302

153

HbA1c (%)

Fin de l’étude

7.3

7.3

7.3

7.3

Variation moyenne

-0.40

-0.39

-0.73

-0.65

 

Différence: -0.01
[-0.14; 0.11]

Différence: -0.09
[-0.23; 0.05]

Glucose plasmatique à jeun (mmol/l)

Fin de l’étude

7.8

8.3

7.3

8.9

Variation moyenne

-1.27

-1.39

-2.60

-0.62

 

Différence: -0.33
[-1.03; 0.36]

Différence: -1.66
[-2.37; -0.95]

Taux d’hypoglycémie (par patient-année d’exposition)

Sévère

0.21

0.16

0.31

0.39

Confirmée2

42.54

40.18

45.83

45.69

 

Rapport: 1.07
[0.89; 1.28]

Rapport: 0.98
[0.80; 1.20]

Nocturne confirmée2

4.41

5.86

4.14

5.93

 

Rapport: 0.75
[0.59; 0.96]

Rapport: 0.66
[0.49; 0.88]

Dose moyenne quotidienne d'insuline à la fin de l'étude
(unités: unités/kg)

61.4:0.7

66.2:0.8

60.6:0.9

68.9:1.0

1 Administration une fois par jour + insuline aspart pour couvrir les besoins en insuline nécessaires pour les repas.
2 L’hypoglycémie confirmée était définie comme un épisode confirmé par une glycémie plasmatique <3.1 mmol/l ou par la nécessité d’aide au patient par une tierce personne. L’hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin.
Tableau 4: Résultats d'études sur le diabète de type 2 avec des patients insulino-naïfs (premier traitement à l’insuline)

 

52 semaines de traitement

26 semaines de traitement

Tresiba1

Insuline glargine1

Tresiba1

Insuline glargine1

N

773

257

228

229

HbA1c (%)

Fin de l’étude

7.1

7.0

7.0

6.9

Variation moyenne

-1.06

-1.19

-1.30

-1.32

 

Différence: 0.09
[-0.04; 0.22]

Différence: 0.04
[-0.11; 0.19]

Glucose plasmatique à jeun (mmol/l)

Fin de l’étude

5.9

6.4

5.9

6.3

Variation moyenne

-3.76

-3.30

-3.70

-3.38

 

Différence: -0.43
[-0.74; -0.13]

Différence: -0.42
[-0.78; -0.06]

Taux d’hypoglycémie (par patient-année d’exposition)

Sévère

0

0,02

0

0

Confirmée2

1.52

1.85

1.22

1.42

 

Rapport: 0.82
[0.64; 1.04]

Rapport: 0.86
[0.58; 1.28]

Nocturne confirmée2

0,25

0,39

0,18

0,28

 

Rapport: 0,64
[0,42; 0,98]

Rapport: 0,64
[0,30; 1,37]

Dose moyenne quotidienne d'insuline à la fin de l'étude
(unités: unités/kg)

56.0:0.6

57.8:0.6

59.5:0.6

62.7:0.7

1 Administration une fois par jour + metformine ± inhibiteur de la DPP-4.
2 L’hypoglycémie confirmée était définie comme un épisode confirmé par un taux plasmatique de glucose <3.1 mmol/l ou par la nécessité d’aide au patient par une tierce personne. L’hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin.
Tableau 5: Résultats d'études sur le diabète de type 2 - patients préalablement sous insuline basale

 

52 semaines de traitement

Tresiba1

Insuline glargine1

N

744

248

HbA1c (%)

 

Fin de l’étude

7,1

7,1

Variation moyenne

-1.17

-1.29

 

Différence: 0.08
[-0.05; 0.21]

Glucose plasmatique à jeun (mmol/l)

Fin de l’étude

6,8

7,1

Variation moyenne

-2.44

-2.14

 

Différence: -0.29
[-0.65; 0.06]

Taux d’hypoglycémie (par patient–année d’exposition)

Hypoglycémie sévère

0.06

0.05

Confirmée2

11.09

13.63

 

Rapport: 0.82
[0.69; 0.99]

Confirmée nocturne2

1.39

1.84

 

Rapport: 0.75
[0.58; 0.99]

Dose moyenne quotidienne d'insuline à la fin de l'étude
(unités: unités/kg)

143.1:1.5

139.0 :1.4

1 Administration une fois par jour + insuline aspart pour couvrir les besoins en insuline nécessaires pour les repas ± metformine ± pioglitazone.
2 L’hypoglycémie confirmée était définie comme un épisode confirmé par un taux plasmatique de glucose <3.1 mmol/l ou par la nécessité d’aide au patient par une tierce personne. L’hypoglycémie nocturne confirmée était définie comme un épisode survenant entre minuit et 6 heures du matin.
Évaluation cardiovasculaire
DEVOTE est un essai clinique randomisé, mené en double-aveugle, comparant la sécurité cardiovasculaire de l’insuline dégludec à celle de l’insuline glargine (100 unités/ml) chez 7 637 patients présentant un diabète de type 2 avec un risque élevé d'évènements cardiovasculaires. La durée de l'étude a été déterminée en fonction des évènements, c'est-à-dire que l’étude a été menée jusqu'à ce que 633 événements soient survenus. La durée du traitement était de 1.83 année (médiane) et le temps d'observation était de 1.99 année (médiane).
L’analyse primaire était le délai de survenue, depuis la randomisation, du premier évènement cardiovasculaire majeur (MACE, major adverse cardiovascular event). Le MACE comprenait trois composants: la «mortalité cardiovasculaire», l’«infarctus du myocarde non fatal» ou l’«accident vasculaire cérébral non fatal».
Afin d’exclure une augmentation du risque cardiovasculaire relatif de plus de 30%, l'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité. La limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% du RR d’un MACE était inférieure au seuil prédéfini de 1,3, démontrant ainsi la sécurité cardiovasculaire de l'insuline dégludec par rapport à l'insuline glargine (Figure 2).

n: nombre de sujets avec un premier événement confirmé pendant l’essai par le EAC.
%: pourcentage de sujets avec un premier événement confirmé par le EAC relatif au nombre de sujets randomisés. EAC: comité d'arbitrage d'événements. IC : intervalle de confiance.
Figure 2 Graphique en forêt de l’Analyse du critère composite MACE en 3 points et des critères d’évaluation cardiovasculaires individuels dans DEVOTE
Les améliorations de l'HbA1c obtenues avec l'insuline dégludec et l'insuline glargine étaient également comparables (Tableau 7).
Le traitement par Tresiba a entraîné une réduction du taux d'événements hypoglycémiques sévères et de la proportion de patients ayant au moins une hypoglycémie sévère par rapport au traitement par l'insuline glargine (Tableau 7).
Tableau 7 Résultats de DEVOTE

 

Insuline dégludec1

Insuline glargine (100 unités/ml)1

N

3,818

3,819

HbA1c moyenne (%)

Valeur initiale

8.44

8.41

Après 2 années de traitement

7.50

7.47

 

Différence: 0.008 [-0.05; 0.07] IC à 95%

Taux d’hypoglycémie (par 100 patients-année d’observation)

Sévère

3.70

6.25

 

Rapport des risques 0.60 [0.48; 0.76] IC à 95%

Proportions de patients avec une hypoglycémie (pourcentage de patients)

Sévère

4,9

6,6

 

Taux de ratio : 0.73 [0.60; 0.89] IC à 95%

1 En ajout à une prise en charge standard du diabète et de la maladie cardiovasculaire.
Patients pédiatriques
L’efficacité et la sécurité de Tresiba ont été étudiées au cours d’une étude clinique randomisée 1:1 et contrôlée, menée chez des enfants et des adolescents présentant un diabète de type 1, d’une durée de 26 semaines (n = 350) suivie d’une prolongation de 26 semaines (n = 280). Le bras Tresiba comprenait 43 enfants âgés de 1 à 5 ans, 70 enfants entre 6 et 11 ans et 61 adolescents entre 12 et 17 ans. Par rapport au médicament de comparaison, l’insuline détémir, administrée une ou deux fois par jour, l’administration de Tresiba une fois par jour a montré une diminution similaire de la valeur de l’HbA1c à la semaine 52 et une diminution plus importante de la valeur de glycémie à jeun (par rapport à la situation de base). Ceci a été atteint avec une dose quotidienne de Tresiba de 30% inférieure à la dose d’insuline détémir. Les taux (résultats par patient-année d’exposition) d’hypoglycémies sévères (définition de l’ISPAD ; 0,51 versus 0,33), d’hypoglycémies confirmées (57,71 versus 54,05) et d’hypoglycémies confirmées nocturnes (6,03 versus 7,60) étaient comparables sous Tresiba et sous insuline détémir. Dans les deux groupes de traitement, les enfants de 6 à 11 ans ont montré un taux d’hypoglycémies confirmées plus élevé en nombre que les autres groupes d’âge. Un taux d’hypoglycémies sévères plus élevé en nombre a été observé chez les enfants âgés de 6 à 11 ans dans le bras d’étude Tresiba.
Le taux d’épisodes hyperglycémiques avec cétose était plus bas sous Tresiba que sous insuline détémir, de 0,68 versus 1,09. Sous Tresiba, aucun problème de sécurité sur le plan des effets indésirables et des paramètres standards de sécurité n’a été constaté. Le développement d’anticorps était minime et n’avait aucun retentissement clinique.
Les essais chez l'animal sur la reproduction sous l'insuline dégludec n'ont pas révélé d'effets négatifs sur la capacité de reproduction.

Pharmacocinétique

Absorption
Après injection sous-cutanée, des multi-hexamères solubles et stables se forment, créant un dépôt d’insuline dans le tissu sous-cutané. Les monomères d’insuline dégludec se séparent progressivement des multi-hexamères, ce qui permet une libération lente et continue d’insuline dégludec dans la circulation. En raison de ces propriétés, l'insuline dégludec possède une longue demi-vie, ce qui entraîne un profil pharmacocinétique plat et stable à l'état d’équilibre. Il a par ailleurs été démontré que sur une période de 24 heures avec un traitement une fois par jour, la libération d'insuline dégludec était répartie de manière égale entre les 12 premières heures et les 12 heures suivantes.
Le rapport entre l' AUCIDeg,0-12h,SS et l'AUCIDeg,τ,SS était de 0.5.
Les concentrations dans le sérum à l’état d’équilibre sont atteintes après 2 à 3 jours.
Distribution
L’affinité de l’insuline dégludec pour l’albumine sérique correspond à une liaison aux protéines plasmatiques >99% dans le plasma humain.
Métabolisme
La dégradation de l’insuline dégludec est semblable à celle de l’insuline humaine. Tous les métabolites formés sont inactifs.
Élimination
La demi-vie après une administration sous-cutanée de Tresiba est déterminée par la vitesse d’absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie de Tresiba est d’environ 25 heures indépendamment de la dose.
Linéarité
Un effet proportionnel à la dose est observé après injection sous-cutanée dans l’intervalle de doses thérapeutiques entre 0.4 U/kg et 0.8 U/kg. Lors de la comparaison directe, les conditions de bioéquivalence sont satisfaites avec Tresiba 100 U/ml et Tresiba 200 U/ml (basées sur AUCIDeg,τ,SS et Cmax, IDeg,SS).
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Il n'existe aucune différence au niveau des propriétés pharmacocinétiques de Tresiba entre les sexes.
Patients âgés et patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique
Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’insuline dégludec n’a été observée entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes, ou au niveau de la pharmacocinétique d’une dose unique entre les sujets sains et les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.
Enfants et adolescents
Les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline dégludec ont été étudiées chez des enfants (de 8 à 11 ans) et des adolescents (de 12 à 18 ans), et étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant un diabète de type 1. Les propriétés de Tresiba sont maintenues chez les enfants et les adolescents. L'exposition totale après l’administration d’une dose unique était jusqu’à 50% plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les adultes avec un diabète de type 1.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de cancérogénèse et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé d’éléments préoccupants pour la sécurité humaine.
Le rapport entre l'effet mitogène et l'effet métabolique de l'insuline dégludec correspond à celui de l'insuline humaine.

Remarques particulières

Incompatibilités
L'adjonction d'autres substances à Tresiba peut causer une dégradation de l'insuline dégludec.
Tresiba ne doit pas être mélangé avec des solutions de perfusion.
Tresiba ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
30 mois.
Remarques concernant le stockage
Réserves: Tenir au réfrigérateur (2 à 8 °C). Ne pas conserver à proximité d’éléments réfrigérants. Ne pas congeler.
Après ouverture ou gardé sur soi en réserve
Tresiba Penfill: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Utiliser en l’espace de 8 semaines.
Tresiba FlexTouch: Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Peut être conservé au réfrigérateur (2-8 °C). Utiliser en l’espace de 8 semaines.
Tous les restes doivent être éliminés.
Tresiba FlexTouch: Quand Tresiba n'est pas en cours d'emploi, mettre le capuchon sur le stylo afin de protéger le contenu de la lumière.
Tresiba Penfill: Conserver la cartouche dans la boîte en carton, afin de protéger le contenu contre la lumière.
Tresiba FlexTouch: Le stylo prérempli est conçu pour être utilisé avec les aiguilles jetables NovoFine ou NovoTwist.
Remarques concernant la manipulation
FlexTouch 100 U/ml fournit de 1 à 80 unités par paliers de 1 unité.
FlexTouch 200 U/ml fournit de 2 à 160 unités par paliers de 2 unités. Les instructions jointes au système d'administration doivent être respectées.
Penfill: La cartouche est destinée à l'emploi avec les appareils d'injection de Novo Nordisk (appareils pour une utilisation répétée) et les aiguilles jetables NovoFine ou NovoTwist. Éliminez l'aiguille après chaque injection.
Tresiba FlexTouch et Tresiba Penfill ne doivent être utilisés que par une seule personne. La cartouche ne doit pas être remplie à nouveau.
Tresiba ne doit pas être utilisé si la solution n’est pas limpide et incolore.
Tresiba ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.

Numéro d’autorisation

62562, 62563 (Swissmedic).

Présentation

Tresiba Penfill
Cartouches de 100 U/ml à 3 ml (300 U par cartouche): 5 (B)
Tresiba FlexTouch
Stylo prérempli de 100 U/ml à 3 ml (300 U par stylo prérempli): 5 (B)
Stylo prérempli de 200 U/ml à 3 ml (600 U par stylo prérempli): 3 (B)

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2017.

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